由西班牙胃肠道遗传学研究所的Mauro D’Amato和德国基尔大学的 Andre Franke领衔的研究团队，将近22万痔疮患者的基因组数据与超过72万健康人的基因组数据做了对比分析。

他们不仅发现遗传因素对痔疮发生的影响只有5%，还发现ANO1和SRPX上出现的两个突变位点与痔疮的发生有因果关系。

更有趣的是，他们的研究还表明，O型血的人可能更容易得痔疮。

相关研究成果于近日发表在著名期刊Gut上。

论文首页截图

提起痔疮，恐怕真是无人不知无人不晓，毕竟有句老话叫“十人九痔”。

痔疮可分为内痔和外痔，以齿状线作为分水岭，即外痔是发生在更靠近肛门的位置，内痔发生在更里面的位置。

痔疮发病率很高，是一种在世界范围内都很常见的疾病，甚至有报道称痔疮发病率高达86%。在我国，有研究认为50.10％的成年人患有痔疮。由于严重的内痔通常需要借助手术来移除，因此对医疗和社会经济的影响还是很大的。

以前有很多关于痔疮病因的报道，比如我们比较熟悉的肥胖、用力过猛、怀孕、便秘和排便过于用力等，也就是说腹压增加会导致痔疮的发生。

除此之外腹泻和衰老会导致肛垫结缔组织肿胀，坐姿排便造成肛垫充血，都会增加患痔疮的概率。

遗憾的是，至今为止还没有关于痔疮遗传风险的报道。

Mauro D’Amato和Andre Franke领导的研究团队，整合分析了218920个痔疮患者和725213个正常欧洲人的已有数据（数据来自23andMe，UKBB，EGCUT，MGI，GERA），在全球范围内首次对痔疮的遗传性展开了研究。

研究人员首先对数据做了整合和质控，得到了8494288个常见的高质量单核苷酸突变（SNP），随后对这些突变进行荟萃分析，筛选出来5480个显著关联，进一步使用FUMA将它们映射到了102个主导SNPs。

根据以上数据，研究人员提出痔疮具有可以检测得到的微弱的遗传度，估算为5%，即遗传因素对痔疮发生的影响只有5%，95%由非遗传因素影响。

之后研究团队又使用FINEMAP来分析筛选因果SNP，即最有可能造成痔疮发生的突变位点，得到两个具有高可信度的错义突变位点：rs2186797（ANO1）和rs35318931（SRPX）。

102个风险基因位点（SNP）注释

为了进一步研究这102个主导SNPs的功能，研究团队通过荟萃分析以前报道的GWAS数据发现，他们筛选出的102个基因座中有76个与心血管疾病、消化系统、精神疾病和环境等其他因素相关联。因此这次他们又使用了其他1387个人类疾病和表型（traits）来和痔疮进行连锁不平衡回归分析（LDSC），并发现痔疮主要和胃肠道相关表型显著相关。

基于此，他们又对小肠憩室病、肠易激综合征和痔疮进行全基因组的基因多效性分析，发现有44个独立的基因区域是三者中至少两者所共有的。除此之外，Franke和他的同事还观察到痔疮和一些精神和情感神经疾病、疼痛相关表型、循环系统疾病、肌肉骨骼系统和结缔组织遗传相关。

连锁不平衡回归分析

但是这些可遗传的突变位点真的和痔疮有因果关系吗？

随后他们使用SNP的效应值和标准差来计算痔疮的多基因风险评分（Polygenic risk scores，PRS ），并分别使用三组数据（ HUNT， DBDS和一组德国正常人对照数据）来验证该PRS。

研究人员发现，随着PRS分值升高，痔疮的患病率也相应增加。同时还发现对于多次接受微创手术或者比较年轻的患者来说，PRS分值越高，其痔疮症状越严重。证明这些突变基因的确和痔疮的发生以及严重程度相关。

那这些风险基因（SNP）到底和哪些生理生化反应有关，最终导致我们更容易患痔疮呢？

研究团队接下来对819个非冗余的痔疮相关基因的转录本数据（数据来自FUMA、DEPICT和MAGMA）进行组织富集分析和基因富集分析，发现这些基因主要还是富集在和血管和肠道相关的条目上。

组织和基因富集分析

为了验证这些富集在血管和肠道功能的基因对痔疮的影响，他们对20个痔疮患者的痔疮组织和18个正常对照的标本进行了mRNA和microRNA的联合分析（Combo-Seq）。对数据进行组织标准化后，他们发现在上述819个转录本中，有720个在痔疮组织中被检测到，其中287个相对对照标本高表达。

和对照组的正常组织比较后，发现了位于14个基因座上的18个痔疮候选基因，其中12个上调，6个下调。

为了进一步分析这些表达基因的功能，团队又对差异表达基因进行权重共表达分析（WGCNA），发现这些基因主要和细胞外基质组织和肌肉收缩有关。

权重共表达分析联合GWAS分析流程

最后，该团队根据这一系列联合分析锁定了一些因果突变，并发现痔疮的发生主要与以下三个方面有关。

第一，结缔组织和平滑肌功能损失：编码弹性纤维的ELN，突变后导致组织和器官失去弹性；编码细胞外基质蛋白的SRPX；编码V型胶原纤维的COL5A2；编码平滑肌肌球蛋白的MYH11。

第二，肠道动力的损坏：编码离子通道蛋白的ANO1；编码乙酰胆碱水解酶的ACHE。

第三，脉管和循环系统：9号染色体上携带O型血抗原（O型血的人）可能更容易患上痔疮，且之前就有报道称O型抗原和冠状动脉疾病、血栓形成和胃肠道出血等循环系统疾病有关。

ABO血型抗原的痔疮风险分析

其中ANO1和SRPX被认为是两个比较重要的突变。

ANO1编码钙离子通道蛋白，在痔疮患者中存在的突变体由于蛋白质结构的改变而失去激活磷脂的作用，该基因表达在肠道起搏细胞内，它的突变导致肠道蠕动能力减弱，且之前已有报道称该基因和肠易激综合征的发生有很大关系。

SRPX位于X染色体上，编码一种在细胞外基质（ECM）中保守表达的蛋白（功能尚不清楚），其突变导致编码蛋白的C端不稳定。

总而言之，该团队发现了一些潜在的痔疮遗传因素，为后续更细致的痔疮遗传机制研究、寻找可应用于治疗的基因靶点以及通过估算个人易感性来提前预防奠定基础。