基本资料

患者：蒋XX，男性，55岁

主诉：发现慢乙肝7年，AFP异常增高1周。

现病史：患者2012年出现上腹部胀痛不适，轻度恶心，无呕吐，食欲差，进食量少伴有明显乏力、纳差，小便少。无发热，无全身瘙痒，至门诊查乙肝血清标志物HBsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)，予阿德福韦酯抗病毒至2016年，因肾功能异常改予恩替卡韦继续抗病毒治疗。定期复查，03-19查AFP 4259.50ng/ml，苏州永鼎医院就诊，查CT示：肝右叶多发低密度灶遂。进一步诊治入院。

体格检查：神志清晰，慢性肝病面容，全身皮肤、粘膜无明显黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，心肺阴性，腹平软，腹壁静脉无曲张，肝脾肋下未及，莫菲氏征阴性。肝区无叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音3-5次/分，双下肢无凹陷性水肿。

                            辅助检查

实验室检查：

AFP :  甲胎蛋白 >2000.00μg/L 

生化全套 ：Bil-T28.20μmol/L，BIL-I18.0μmol/L，ALT18.6IU/ml，ALB41.9g/L，A/G2.2，Tch4.47mmol/L 

血凝常规 ：PT12.4秒，纤维蛋白原2.15gL，抗凝血酶原Ⅲ活性 73% 

血常规 ：Hb127g/L、WBC4.37*109/L、Plt125*9/L

2019.03.27  肝S7段肿瘤性病变，累及肝右静脉后壁

2019.04.01  肝VII段低密度灶，累及肝右静脉后壁及其分支

入院诊断：乙肝后肝硬化（代偿期），Child分级A，原发性肝癌。 于2019-04-03在全麻下行手术治疗 

术中探查腹腔：肝脏中度结节性硬化，于S7可触及  一肿块，大小约3*3cm，其余脏器无明显异常及转移； 

术中诊断：肝右后叶肿瘤侵犯右肝静脉； 行扩大肝右后叶切除术+胆囊切除术。

肝脏病理：

中分化肝细胞癌，脉管内见癌栓，周边呈结节性肝硬化改变

05-16术后40余天门诊复查：

AFP：甲胎蛋白 >2000.00μg/L； 

血凝常规：凝血酶原时间 13.00sec、 INR1.130、抗凝血酶原Ⅲ活性测定 73%，凝血酶时间 18.70sec，纤维蛋白原 3.00g/L； 

血细胞分析：PLT 110×10^9/L，WBC 10.90×10^9/L，N 0.871 

生化全套：ALT38.0U/L， AST 36.9U/L，Bil-T 11.4μmol/L，Bil-I6.3μmol/L，BIL-D 5.10μmol/L，AKP72.8U/L，γ-GT 118.3U/L； ALB 36.3g/L，A/G 1.1，Glu5.14mmol/L,Tch 4.0mmol/L,LDH 2161.0U/L，超敏C-反应蛋白 >15.36mg/L， 前白蛋白 118.4mg/L。

05-16，MRI： 肝脏多发异常信号影  肝硬化，脾大；右侧胸腔积液。

术后一月余，肝内广泛转移

中国肝癌临床分期及治疗路线图

一线靶向治疗肝癌疗效

Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378–390;

Cheng AL, et al. Lancet Oncol. 2009;10(1):25–34.

Kudo M, et al. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173.

一线免疫治疗肝癌晚期数据

 CHECKMATE-040研究结果（l期），未经索拉非尼治疗的HCC患者应用纳武利尤单抗中位OS达28.6个月。

未达到预先设定的OS统计差异阈值(P=0.0419 ）纳武利尤单抗组中位OS 为16.4 个月，索拉非尼组中位OS则为14.7 个月。

一线肝癌免疫治疗方向的新探索：

①免疫联合抗血管：联合抗VEGF/VEGFR抗体，方案：T+A，信迪利单抗+贝伐珠单抗 

②联合EGFR-TKI药物：典型的联合方案有仑伐替尼+Keytruda、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 

③联合化疗：PD-1单抗+FOLFOX方案 

④联合CTLA-4抑制剂

一线：免疫联合抗血管

阿特珠单抗+贝伐珠单抗用于晚期HCC的III期研究

研究结论：OS达到阳性结果

研究结论：PFS达到阳性结果

信迪利单抗联合血管靶向治疗，未来可期！

信迪利单抗联合VEGF单抗治疗一线肝癌的 III期随机、对照研究。

分层因素：

1.大血管侵犯和/或肝外扩散（有 vs. 无）；

2.基线AFP（＜400 ng/mL vs. ≥400 ng/mL）；

3. ECOG评分（0 vs. 1）

每6周评估一次疗效 ；治疗2 年或直到无临床获益、不可耐受毒性、退出或研究者决定停止治疗。

一线：免疫联合TKI

A Phase 1b Study of Lenvatinib plus Nivolumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma（Study 117）

2020  ASCO  abstract 520 

患者根据体重接受仑伐替尼口服治疗 (body weight ≥ 60 kg: 12 mg/day; body weight < 60 kg: 8 mg/day),  nivolumab 240 mg每两周静滴。 第一部分，评估剂量限制性毒性；第二部分的患者，诊断为uHCC且未接受过其他系统性治疗  lORR使用mRECIST评估.  安全性事件使用CTCAE 4.03 评估  使用Kaplan–Meier 方法评估事件到达时间的终点。

疗效评估：

a Per study protocol, confirmation of response at a later time point was not required.
b ORR = proportion of CR + PR.

c DCR = proportion of CR + PR + SD (duration from cycle 1 day 1 to SD has to be ≥ 7 weeks).

d CBR（ clinical benefit rate ）= CR + PR + durable SD (duration of SD has to be ≥ 23 weeks).

2020  ASCO  abstract 520 

大部分患者出现明显肿瘤病灶的减小

2020  ASCO  abstract 520 

仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗不可切除性HCC的1b期研究

注：BCLC：巴塞罗那肝癌临床分期；DLT：剂量限制性毒性；DOR：缓解持续时间；ECOG：东部肿瘤协作组；IIR：独立影像学评估；IR：研究者评估；IV：静脉注射；LEN：仑伐替尼；PEM：帕博利珠单抗；mRECIST：改良实体瘤疗效评估标准；TACE：经动脉化疗栓塞；ORR：客观缓解率；OS：总生存期；PFS：无进展生存期；PK：药代动力学；TTP：至疾病进展时间；uHCC：不可切除性肝细胞癌

主要终点：安全性和耐受性；IIR根据RECIST 1.1和mRECIST标准评估的ORR和DOR(第2阶段)

选择的次要和探索终点：PFS ；TTP ；OS ；PK ；PEM的抗药物抗体；IR和IIR根据mRECIST标准及IIR根据RECIST 1.1标准完成肿瘤评估。

研究结论：

联合治疗可能为患者带来更多获益，但相关研究的样本量都很小，有待大样本III期研究的进一步证实。

治疗方案：

降肿瘤负荷：TACE 

免疫治疗：信迪利单抗 200mg Q3W 

TIK治疗：索拉菲尼400mg BID

5月19日行C-TACE

栓塞碘油与艾恒的混合乳剂5ml+适量明胶海绵颗粒

治疗经过：

至2020.2.26患者使用免疫治疗12个周期

2019.4.3扩大右后叶切除术、胆囊切除术

2019.5.21加用免疫治疗信迪利单抗联合多吉美

2019.5.29经导管肝动脉化疗栓塞术

                                    5.16

                                    7.18

                                    10.10

                                    12.11

                                  5.16

                                     7.18

                                     10.10

                                 12.11

药物不良反应:

信迪利单抗:最初三周出现发热，胸背部出现充血，皮疹  ，经对照处理消失 

素拉菲尼：出现III级手足反应，14天改为200mg QD

疗效评估:

目前患者自2019.05.21使用信迪利单抗联合索拉菲尼治疗10月余，根据TrRECIST 标准达到CR。