本文来源健康报“健康中国·癌症防治行动专版”，文章转载自“中国医学科学院肿瘤医院”微信公众号

宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌仍是威胁妇女健康最常见的三大妇科恶性肿瘤。
近年来，临床诊疗不断发展，通过全面系统地综合治疗，不仅提高了疗效，患者治疗后的生活质量也得到了明显改善。本期，我们梳理了妇科恶性肿瘤手术治疗、靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗等不同治疗手段的最新进展。

近几年，肿瘤免疫检查点抑制剂（ICPI）成为抗肿瘤领域新的治疗热点。

以CTLA-4单抗（伊匹单抗）及PD-1/L1单抗（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿特珠单抗）为代表的ICPI在已在多种恶性肿瘤中显示了临床疗效并获批适应证。

在妇科恶性肿瘤中，美国食品药品管理局（FDA）相继批准了ICPI单药或联合其他靶向药物用于特定生物标志物的转移或复发宫颈癌及子宫内膜癌的适应证，为这些特定的患者提供了新的治疗选择。

宫颈癌：癌组织中广泛表达PD-1及PD-L1，为PD-1/L1单抗提供了潜在治疗靶点。

KEYNOTE-158研究评估了帕博利珠单抗治疗既往接受过一线治疗后进展的晚期宫颈癌的有效性及安全性，结果显示客观缓解率（ORR）为12.2％， 中位生存期(OS)9.4月，而PD-L1阳性患者ORR为14.6％，中位OS期为11个月。

基于该结果，FDA批准帕博利珠单抗治疗PD-L1阳性的转移性宫颈癌或既往接受过化疗的复发宫颈癌。

NCCN在此基础上推荐其为PD-L1阳性或高度微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷(dMMR)的宫颈癌二线治疗。

另一项Ⅰ/Ⅱ期研究CheckMate-358评估了纳武单抗治疗复发或转移宫颈癌的疗效，ORR达到26.3%，在扩展研究中探索纳武单抗联合伊匹单抗的疗效，结果发现无论PD-L1是否表达，都能观察到持久临床反应。为目前复发/转移性宫颈癌患者的治疗提供了新的思路。

ICPI单药及联合其他治疗方式的多项临床研究正在进行，有望进一步提高肿瘤应答率，为宫颈癌的治疗提供更多的选择。

子宫内膜癌：其二线治疗方案有限，近年来免疫治疗取得了一定进展。

子宫内膜癌错配修复缺陷（dMMR）的发生率为20%~30%。五项帕博利珠单抗单臂研究显示：存在dMMR的实体瘤总ORR为39.6%，混合回归分析14位复发性子宫内膜癌患者的ORR为36%。

基于该结果，FDA批准其用于治疗既往接受系统治疗后病情进展、不适合根治性手术或放射治疗、MSI-H/dMMR的晚期子宫内膜癌患者。

在随后进行的Ⅱ期临床研究（KEYNOTE-158）在既往接受过治疗的MSI-H晚期子宫内膜癌患者中，帕博利珠单抗显示出稳定、持久的抗肿瘤活性，ORR达到57.1%，中位PFS为25.7个月，且安全可控。

另一项I/II期研究（GARNET）评估PD-1单抗dostarlimab单药治疗晚期/复发性内膜癌的疗效，其总ORR为30% (MSI-H组49%，微卫星稳定组20%)，中位随诊时间超过10个月，84%患者仍在治疗。

这些研究进一步支持PD-1单抗用于既往接受过治疗的MSI-H转移复发子宫内膜癌。

ICPI联合靶向药物是否提高应答率并使更多的内膜癌人群获益？一项Ⅱ期研究（KEYNOTE-146），评估仑伐替尼（口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂）联合帕博利珠单抗治疗转移性子宫内膜癌患者的有效性，结果发现既往接受系统治疗的晚期子宫内膜癌患者中，无论MSI状态，联合方案显示出良好的抗肿瘤活性。

因此，FDA批准仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗方案，用于治疗既往接受系统治疗后病情进展、不适合根治性手术或放射治疗、非MSI-H/dMMR的晚期子宫内膜癌患者。

综上所述，对于复发子宫内膜癌，MSI-H/dMMR者单药ICPI如帕博利珠单抗效果不错，而非MSI-H/dMMR，则帕博利珠单抗联合仑伐替尼也取得了较好的结果，使更多患者能够获益。

卵巢癌：尽管目前已经启动多项卵巢癌免疫治疗的临床试验，涉及免疫检查点抑制剂单药、联合治疗用于术后一线治疗及复发卵巢癌等多个方面，但是，PD-1/PD-L1抗体单药客观缓解率仅为10%~15%，效果并不理想。

从详细的数据分析看，部分复发患者可从单药免疫治疗中获益。

Ⅱ期研究（Keynote-100）帕博利珠单抗治疗获得缓解的铂耐药复发患者的中位缓解期可达8.2个月，缓解期持续6个月以上者占65.5%。并发现CPS评分10分以上者缓解率更高（17.1%）。其他研究也提示，MSI-H及dMMR患者从单药免疫检查点抑制剂获益的可能较大。

因此，NCCN推荐帕博利珠单抗作为MSI-H或dMMR铂敏感及铂耐药卵巢癌可选择的治疗方式。

免疫检查点抑制剂的副作用：免疫检查点抑制剂激活免疫系统，导致一系列独特的免疫相关不良反应（irAEs），包括皮疹、结肠炎、甲状腺或垂体功能紊乱等。多数不良反应为轻度，3~4级不良反应发生率约7%～13%，致死性毒性反应发生率约0.3%～1%。

目前对于irAEs不良反应的管理日趋受到重视，治疗中应定期动态监测，做到及时发现。绝大多数患者的irAEs可以通过暂停给药+/-皮质类固醇激素得以控制。

作者 | 李宁 佐晶 （中国医学科学院肿瘤医院）