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张倜教授：瑞戈非尼引领BEST最佳临床实践

2022-12-13作者：李稳资讯

在数十年的临床深耕中，中国的肝癌专家们在肝癌的防诊治工作中取得了卓越的建树。在开场致辞中王学浩院士与陈孝平院士讲到，肝癌治疗难度高，肝癌防治是一场攻坚战更是一场持久战。中国肝癌诊疗水平的进步离不开一代又一代中国医生以及医药企业的奉献和付出。近年来，随着相关学科的发展，肝癌正式进入多学科综合治疗时代，肝癌整体治疗不断迈向更高的水平。在拜耳搭建的BEST肿瘤高峰论坛这一重磅、优质的学术交流平台中，9年来，我们在肝癌以及其他多个瘤种中的交流也愈加紧密和深入。最后，希望各位专家学者以及医药企业共同努力，推动我国肿瘤事业进一步发展，不负人民所托，无悔医生使命与构造“健康中国2030”的伟大梦想，凝聚力量，共创未来！

多维发展助力肝癌外科治疗，挑战与机遇并存

基于“健康中国2030”规划等重要战略部署，近年来肝癌治疗领域的发展可谓日新月异，外科治疗仍在肝癌治疗体系中占有主导地位，是提高肝癌患者5年生存率的重要手段，需高度重视外科技术在肝癌整体治疗中的应用。

近年来，外科技术发展迅速，在手术技术革新、器械迭代、促进肝功能恢复、术后并发症防治等方面取得了稳步、高速的发展。得益于荧光染色技术（正染法/反染法）、肝脏储备功能评估、术前影像学评估、手术机器人等技术的发展，肝癌腹腔镜微创手术逐步成熟；二步肝切除术（ALPPS）等方法的应用也逐步扩大了肝脏切除的患者群体；肝移植技术蓬勃发展，术后药物治疗尤其是免疫治疗也达到了较佳效果，保证存在肝功能衰竭的肝癌患者获得长时间、高质量生存。

此外，系统治疗的发展也为肝癌外科治疗提供了更多可能。尤其是靶免治疗的应用，使很多IIa期、IIb期乃至IIIa期的患者通过降期转化治疗获得根治性切除的手术机会。但不可否认的是，HCC治疗后的5年复发率仍高达80%，降低肝癌术后复发率、提高根治性切除率仍是目前肝癌外科治疗面临的重大挑战。

以靶免联合为基础的转化治疗方案展现出广泛的临床应用前景

转化治疗的兴起使更多患者获得手术机会，以靶免治疗为代表的转化治疗在肝癌治疗中发挥了巨大作用。其中，代表性免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗具有独特的结构优势。其Fc段的改造避免了与巨噬细胞FcγR相结合，从而消除了抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），且避免了因T细胞数量减少而降低抗肿瘤疗效。另一方面，替雷利珠单抗的Fab段与PD-1结合位点面积更大，解离速率更慢，与PD-1亲和力更高，能够更彻底且持久地阻断PD-1与PD-L1的结合。

2022年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤大会（ESMO IO）发布的真实世界研究¹中，以替雷利珠单抗联合靶向治疗作为不可切除肝细胞癌的一线治疗方案，实现36.4%的手术转化率，3例患者达到病理完全缓解（pCR），客观缓解率（ORR）为40.9%，疾病控制率（DCR）为81.8%，这些数据都非常让人振奋。另外，2022年ESMO IO还发布了BGB-A317-211研究结果²，评估了替雷利珠单抗联合仑伐替尼方案一线治疗晚期HCC的疗效及安全性：与历史数据（Ⅲ期临床研究 REFLECT 仑伐替尼）相比，主要研究终点ORR达到了预设的统计学优效性，独立影像评估委员会（IRC）根据RECIST v1.1和mRECIST标准评价的ORR分别为38.7%、46.8%；DCR达到90.3%（RECIST v1.1），IRC和研究者根据RECIST v1.1评估的出现靶病灶缩小的患者分别占74.2%和80.6%；6个月无事件率(未发生死亡或进展)为86.9%；安全性方面，≥3级治疗相关不良事件发生率为28.1%，治疗相关的严重不良事件发生率为9.4%。研究表明，该方案能获得较高的客观缓解率、靶病灶缩瘤率、疾病控制率, 对转化治疗非常有价值，也意味着转化成功的几率更高，也能够为患者争取更宽的时间窗，改善预后。

不同于以往的“双联”方案，2022 ESMO和ESMO IO上还公布了以替雷利珠单抗为基础的“三联”和“四联”方案^3，4。从“双联”到“三联/四联”的研究结果来看，以替雷利珠单抗为基础的联合治疗或可成为理想的转化方案之一。

肝癌的综合治疗模式如今已广受认可，在全国各大医院都能看到MDT队伍的组建。通过内科、外科、介入、放疗等多学科力量的参与，能够更好地把控疾病不同阶段所表现出的不同特征，并据此制定更为精准的治疗方案。

其中，靶向治疗在肝癌的综合治疗模式中占据着重要地位。靶向治疗的出现填补了肝癌全身治疗领域的空白，经过10余年的发展，其治疗获益愈加显著，治疗地位愈加明确，《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》中也对其加强推荐。现如今，靶向治疗已成为肝癌综合治疗不可或缺的组成部分。

未来，我国肝癌治疗首先要降低发病率，提高早诊率，降低根治治疗后的复发率，这样才能使我国肝癌诊疗现状再上新台阶。其次，在治疗模式上，未来一定时间内仍将是以综合治疗为主，其中联合治疗方面的突破令人期待，靶向治疗和免疫治疗新药的问世，尤其是免疫与靶向治疗的联合用药，将是改善肝癌治疗现状的关键点。最后，县市级医疗机构的知晓率仍需进一步加强。县市级医院患者仍占据较大比例，加强对县市级医院的医生对于诊疗规范的宣教培训，将使得这一大部分患者受益。

在肝癌治疗发展中，我国临床工作者及肝癌患者付出了巨大代价，尽管肝癌治疗在不断的探索中有所改善，但是收效甚微。尤其是在晚期肝癌的治疗中，放射治疗、化疗、中医药治疗均未在肝癌治疗领域取得长足进步。因此在索拉非尼初上市时，对于这样的靶向药物如何挽救、延续晚期肝癌患者生命，很多临床工作者存有质疑。但同时，我们也非常期待索拉非尼能够成为肝癌患者的新期待，期望索拉非尼真的能够带来更好疗效。

过去晚期肝癌患者即使在积极治疗下，一年生存率也不足5%，平均寿命仅2.9个月。SHARP及ORIENTAL研究结果显示，索拉非尼可将晚期肝癌的患者寿命延长将近10个月。近期还有许多单中心研究结果显示，索拉非尼可将许多晚期肝癌患者的寿命延长至15个月。近10年来，中国应用索拉非尼的晚期肝癌患者近20万，近10万晚期肝癌患者能够获得一年以上生存获益。

不仅如此，许多晚期肝癌患者接受索拉非尼治疗后也可达到长期存活。很荣幸见证索拉非尼在过去十年中为中国晚期肝癌患者带来改变，延续了很多晚期肝癌患者的生命。

对于肿瘤患者，尤其是肝癌患者的整个治疗过程中，如果解决不好经济问题，势必会影响其生命的延续。我国在进口抗肿瘤药物方面，从零关税到推动进入医保目录，都在打造绿色通道。相比前期较大投入的慈善赠药，抗肿瘤药物进入医保能更有效地减轻患者经济负担。因此希望在临床工作当中，对晚期肝癌患者要多进行沟通、宣教，将国家医保政策真正贯彻在患者的治疗过程中，使患者认识到医保的保护作用和对生命延续起到的推进作用。

已有临床研究报道，索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗肝癌患者，总体生存率有明显提高，中位生存期可以达到26个月。这对于肝癌患者来说，是非常令人鼓舞的效果。

接下来，如何将药物合理应用于临床，真正使广大患者获益，是更加迫切的问题。其实，随着医学的快速进步，外科医生、内科医生、介入科医生等均需要紧紧追寻知识、药物的更新，从而更好地服务于患者。特别是近年来，肝癌全程管理的治疗理念受到越来越多重视，对各级医院治疗肝癌的相关临床医生提出了更高要求。此时，就需要医药企业、医学学会等多方合作，共同带动临床医生的继续教育。在传播治疗理念的同时，能够帮助更多临床医生制定合理的一线、二线治疗方案和最佳的药物治疗介入时机，最终达到使患者获益、肝癌的总生存率进一步提高的目标。（本文已由张倜教授审校）

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