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总论
临床中常用的抗惊厥药物有以下几类：
1、γ－氨基丁酸类：代表性药物是丙戊酸盐，包括丙戊酸钠、丙戊酸镁；
2、离子通道阻断剂：卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪；
3、苯二氮卓类：氯硝西泮、咪达唑仑、阿普唑仑；
4、巴比妥类：属于经典药物，代表药物是苯巴比妥也称苯巴比妥。
还有新一代的其他抗惊厥药，如拉考沙胺、加巴喷丁、托吡酯、左乙拉西坦、非尔氨酯、普瑞巴林等。
上述药物有共同特征，即有抗癫痫、镇静、催眠等作用。
这些药物中，有明确明显有肝损的，也有不明确有肝损作用，本期将对阿普唑仑进行分析。
阿普唑仑介绍
阿普唑仑是一种口服苯二氮卓类药物，主要用于治疗焦虑症。与大多数苯二氮卓类药物一样，阿普唑仑治疗与血清转氨酶或碱性磷酸酶升高无关，临床上已报道阿普唑仑引起明显的肝损伤，但非常罕见。
药物背景
阿普唑仑是一种苯二氮卓类药物，广泛用于治疗焦虑和惊恐障碍。苯二氮卓类药物的抗焦虑（抗焦虑）活性是通过其与GABA A受体结合而增强γ-氨基丁酸（GABA）介导的突触传递抑制的能力来介导的。阿普唑仑于1981年在美国获得批准，目前每年处方量超过4000万张。目前的适应证是焦虑和惊恐障碍。阿普唑仑有多种通用形式，并有多种品牌名称，如0.25、0.5、1和2 mg片剂，以及类似浓度的口腔崩解片和儿科用口服溶液[1 mg/ml]。缓释片有0.5、1、2和3毫克的片剂。成人的建议初始剂量为0.5 mg，每天三次，根据需要分次增加至每天4 mg的最大剂量。更高剂量用于治疗惊恐障碍。阿普唑仑最常见的副作用与剂量有关，包括嗜睡、嗜睡、共济失调、构音障碍和头晕。耐受性发展到这些副作用，但耐受性也可能发展到抗焦虑作用。
专著述评
案例分析
1例有长期惊恐发作史的32岁女性在服用阿普唑仑2周后出现疲劳和腹痛（每天1毫克增加到每天8毫克），1周后出现黄疸。没有肝病病史，在开始服用阿普唑仑之前血清肝功能正常。经检查，黄疸，无发烧或皮疹。实验室结果显示血清酶和胆红素升高（见表）。甲型和乙型肝炎以及单核细胞增多症检测均为阴性。阿普唑仑被停药，地西泮（她过去曾服用过）被替代。停止阿普唑仑治疗一个月后，她病情迅速好转，所有检查均正常。
点评
这例令人信服的阿普唑仑所致肝损伤病例，其特征为轻度胆汁淤积性肝炎，在开始用药后2至3周出现，停药后迅速缓解。没有过敏的迹象。有趣的是，她对其他苯二氮卓类药物的耐受性没有问题，表明对损伤缺乏交叉敏感性。
临床特点
阿普唑仑和其他苯二氮卓类药物一样，很少与血清ALT升高相关，临床上阿普唑仑引起的明显肝损伤极为罕见。有少数病例报告阿普唑仑造成急性肝损伤，并报告再次暴露后复发。在阿普唑仑相关的急性肝损伤病例中，潜伏期在几周内，肝酶升高的典型模式为胆汁淤积或混合（病例1）。损伤的严重程度通常为轻度至中度，且具有自限性。发热和皮疹尚未描述，自身抗体也未形成。
病理特点
肝损机制
阿普唑仑由肝脏通过细胞色素P450系统代谢，主要由CYP3A4代谢。同时使用CYP3A4抑制剂，如西咪替丁或氯胺康唑，可导致阿普唑仑血浆水平升高。苯二氮卓类药物的肝损伤可能是由于很少产生中间代谢物。
药物管理
苯二氮卓类药物引起肝损伤的病例报告在停药后立即完全恢复，没有残留或慢性损伤的证据。没有阿普唑仑引起的急性肝衰竭或慢性肝损伤的病例被描述。关于与其他苯二氮卓类药物的交叉反应性的信息很少，但应假定存在一定程度的交叉敏感性，如果阿普唑仑引起临床明显肝损伤的患者改用相关药物，则应进行监测。
作者：谭友文
来源：老谭说肝病
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