对于早期肝细胞癌（HCC），根治性手术仍是实现治愈、使患者获得长期生存的主要方法。肝脏储备功能良好的Ⅰa~Ⅱa期HCC是手术切除的首选适应证。美国国立综合癌症网络（NCCN）和欧洲肝病学会（EASL）指南均指出，早期HCC手术患者，5年生存率可达到50%~80%，手术死亡率<5%。本例患者2019年8月入院后，完善术前评估，顺利完成了腹腔镜HCC根治术。

既往多项研究结果显示，对于有早期复发风险的HCC患者，包括残余病灶、多发性肿瘤或卫星病灶、肿瘤直径>5 cm以及合并血管侵犯，肝切除术后在规范化抗病毒、保肝治疗基础上进行肝动脉介入辅助治疗，可降低术后复发率，延长无复发生存期（RFS）和总生存期（OS），带来生存获益，且耐受性良好^［1-3］。本团队前期研究数据也得到了一致的结论。《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2020版）》以Ⅰ级专家推荐TACE作为高危复发患者肝切除术后的辅助治疗。本例患者肝右叶原发灶长径达6.5 cm，且术后病理显示合并有脉管癌栓，存在高危复发因素，因此，术后1个月，我们对其进行了一次TACE辅助治疗。

遗憾的是，患者于术后10个月即出现了肿瘤复发转移。局部与系统治疗联合的综合性治疗已成为晚期HCC的主流治疗策略。对于左肝转移灶和双肺转移灶，我们分别予以了TACE和放疗局部治疗。一线系统治疗方案选择上，我们采取了仑伐替尼+替雷利珠单抗的靶向联合免疫治疗策略。KEYNOTE-524研究^[4]中，仑伐替尼联合PD-1抑制剂在不可切除HCC中显示了良好的协同增效作用，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达46%和88%。就作用机制而言，抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能够逆转肿瘤免疫抑制微环境，PD-1抑制剂可重新激活T细胞，两者联合，可达到更好的杀伤肿瘤效果。且替雷利珠单抗在巨噬细胞数量较多的肿瘤（例如肝癌）中具有较优的T细胞激活效应。仑伐替尼联合PD-1抑制剂也是《CSCO原发性肝癌诊疗指南（2020版）》中推荐的晚期HCC一线标准治疗选择。

在PD-1抑制剂药物选择上，出于可及性、循证医学证据、患者及家属意愿等综合因素的考量，医患共同选择了替雷利珠单抗。替雷利珠单抗前期在晚期HCC中国患者的探索中已展现了不俗的实力。RATIONALE 102研究中，替雷利珠单抗单药治疗不可手术晚期HCC患者ORR和DCR分别达17%和56%^[5]。RATIONALE 001研究中，替雷利珠单抗单药二线治疗晚期HCC患者ORR和DCR分别达18.8%和56.3%^[6]。替雷利珠单抗单药二线及以上治疗不可切除肝细胞癌的全球、多中心、Ⅱ期临床研究（RATIONALE 208研究）^[7]结果显示，替雷利珠单抗单药二线及后线治疗不可切除肝细胞癌仍显示了良好疗效和安全性，二线中位总生存（mOS）达13.8个月，近80%客观缓解患者持续缓解时间超过一年（一年DoR率79.2%）；部分患者实现深度缓解，单药治疗后有3例患者达到完全缓解（CR），疗效比肩国际同类药物既往数据，表明替雷利珠单抗单药治疗或可为患者带来更多生存获益。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅为14.5%，处于同类药物较低区间。基于RATIONALE 208研究数据，国家药品监督管理局（NMPA）于6月22日正式批准替雷利珠单抗用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌的治疗，未来有望为更多的患者带来治疗生机与希望。基于这些优异的数据，其联合索拉非尼一线治疗不可切除HCC的国际多中心Ⅲ期临床试验（RATIONALE 301研究）也已在积极开展中，结果令人期待。此例患者自2020年7月开始接受替雷利珠单抗+仑伐替尼一线治疗后，加之TACE、放疗分别对肝、肺转移灶的局部控制，肿瘤逐渐缩小，且全程安全性良好。

替雷利珠单抗出色的疗效和安全性表现得益于其独特的结构优化。作为目前唯一成功对Fc段进行特殊基因工程改造的PD-1单抗，替雷利珠单抗通过Fc段改造，减少了与巨噬细胞上Fcγ受体结合，最大限度消除了抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），在解除T细胞的免疫抑制同时，最大程度保留了效应性T细胞数量及功能，增强抗肿瘤活性，潜在减少耐药发生^[8]。此外，替雷利珠单抗具有独特的结合表位，有更高的PD-1亲和力、更缓慢的解离速率和更长的半衰期，能够更彻底、更持久地阻断PD-1与PD-L1的结合^[9]。这些也是替雷利珠单抗前期在多个瘤种探索中取得诸多成功的重要基础。

综上，免疫、靶向等系统治疗药物之间的联合、局部与全身治疗的联合已是HCC全程管理中的主流趋势，在真实世界临床实践中也显现了提高生存获益的良好临床价值，本病例也是生动的体现之一。期待更多循证医学证据的出炉和积累，进一步丰富HCC治疗选择，进一步优化综合治疗策略，使HCC患者生存预后逐级上升至新的高度！