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从机制到临床：Survodutide双靶点激活GCGR/GLP-1R，开启MASH治疗新格局

2025-04-22作者：liuy资讯

编者按：近日，在第四届肝病创新论坛上，北京佑安医院张晶教授分享了胰高血糖素受体（GCGR）/胰高糖素样肽-1受体（GLP-1R）双重激动剂——Survodutide在代谢相关脂肪性肝炎（MASH）中的研究进展。张教授从Survodutide在MASH中的作用机制及独特优势、Survodutide II期临床研究的主要结果，以及最新的Survodutide III期临床研究进展进行了全面介绍。

张晶教授

首都医科大学附属北京佑安医院

主任医师，教授，博导

肝病中心三科主任，脂肪性肝病诊疗暨减重中心主任

中华医学会肝病学分会脂肪肝/酒精性肝病及药物性肝损伤学组学组委员

中国研究型医院学会肝病专业委员会脂肪肝与酒精肝学组委员

北京医学会肝病学分会常委兼秘书

北京医学会健康管理学分会常委

北京预防医学会肝病预防与控制专业委员会副主任委员

GCGR/GLP-1R双重激动剂在MASH中的作用机制及其独特优势

近年来，以GLP-1R为基础的单靶点和多靶点激动剂在MASH领域的应用探索已成为一大热点。GCGR/GLP-1R双重激动剂作为其中热门研发方向之一，兼具GLP-1R激动剂的作用以及GCGR的激活效应（图1）。

图1. GCGR/GLP-1R双重激动剂在MASH中的作用机制

众所周知，GLP-1R激动剂最初被开发用于治疗2型糖尿病（T2D），由于其在减重方面也表现出显著的临床获益，也获批用于治疗超重或肥胖^[1]。简而言之，GLP-1R激动剂可减少食物摄入量、减缓胃排空，从而降低体重^[1,2]。GCGR激动剂可直接作用于肝脏，增加肝脏脂肪酸氧化、促进肝脏糖原分解和糖异生，降低胆固醇、减少甘油三酯合成，从而改善肝脏代谢，并且有助于改善肝纤维化；此外，GCGR还可以增加肾小球滤过和水的重吸收，降低胃肠道蠕动，间接促进脂肪组织的脂肪分解^[3]。

GCGR/GLP-1R双重激动剂的优势在于将GLP-1R激动作用（减少能量摄入）与GCGR激动作用（增加能量消耗）相结合，并且可直接作用于肝脏、改善肝纤维化，是一种颇具吸引力和研发前景的治疗方法^[4-7]。

Survodutide在MASH伴肝纤维化（F1-F3期）患者中的II期临床试验

Survodutide在MASH伴肝纤维化（F1-F3期）患者的有效性和安全性结果发表于《新英格兰医学杂志》^[7]，引起学界的广泛关注。

这是一项由全球多中心参与的、双盲、II期临床试验（NCT04771273），纳入年龄在18-80岁、经活检证实的MASH（非酒精性脂肪性肝病活动性评分[NAS]≥4）伴肝纤维化（F1-F3期），且体重指数（BMI）≥25 kg/m²的患者。

295例受试者按照1:1:1:1的比例被随机分为四组（图2），分别接受每周皮下注射一次安慰剂（PBO）或Survodutide 2.4 mg、4.8 mg或6.0 mg（在24周内进行剂量滴定）。主要终点为治疗48周后实现MASH组织学改善且纤维化未恶化。次要终点和其他研究终点包括：肝脏脂肪含量（LFC）较基线降低≥30%、LFC较基线的绝对和相对变化（采用MRI-PDFF评估）；以及经活检评估的纤维化改善（纤维化分期降低≥1期）且MASH未恶化、NAS评分变化、以及肝酶指标（ALT、AST）的变化等。

图2. 研究设计流程图

MRI-PDFF：磁共振质子密度脂肪分数；Survodutide尚未获批用于治疗肥胖或MASH

Survodutide治疗组和PBO组在基线时的人口统计学和临床特征相似（表1）。其中，39%的受试者伴T2D，70%的受试者NAS≥5分，41%的受试者纤维化分期为F2期，35%的受试者纤维化分期F3期。

表1. 研究受试者的基线特征

结果显示，在第48周时，Survodutide 2.4 mg、4.8 mg和6.0 mg治疗组中达到主要终点的患者比例分别为64.3%、83.0%和65.9%，而PBO组为18.2%（所有剂量组P值均<0.001，图3）。

图3. 主要终点结果

Survodutide治疗48周后，高达50.0%的F1、F2和F3期患者的肝纤维化显著改善且MASH未恶化。MASH F2-F3期纤维化患者亚组分析显示，经过Survodutide治疗，高达64.5%的患者达成纤维化改善且MASH未恶化（P=0.0007，图4）；高达64.5%的受试者MASH消退且纤维化未恶化（P＜0.0001，图5）。

图4. 肝纤维化改善且MASH未恶化结果

图5. MASH消退且纤维化未恶化结果

在Survodutide治疗组中，高达87%的患者实现了LFC改善（降低≥30%）（图6）；F1-F3期所有患者经过Survodutide治疗后，LFC较基线降低高达64.3%。

图5. LFC改善结果

与PBO相比，Survodutide治疗组在第48周时丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平降低37.5 U/L、天冬氨酸氨基转移酶（AST）降低29.4 U/L。此外，Survodutide治疗组在体重、腰围、血压、血糖等多维临床终点均改善。

安全性方面，Survodutide的总体耐受性良好，除胃肠系统外，Survodutide组与安慰剂组之间的不良事件发生率相似，未报告预期之外的安全性问题（表2）。

表2. AE发生率

该项研究结果表明，MASH伴肝纤维化患者中，Survodutide治疗显著改善MASH组织学改善且纤维化未恶化，显著改善患者纤维化且MASH未恶化，且患者耐受性良好。基于此研究数据，2024年6月Survodutide获得了中国药监部门“突破性疗法”的认定，拟用于MASH治疗。

Survodutide在MASH患者中的全球III期临床试验——LIVERAGE项目

2024年10月，Survodutide正式开启在MASH患者中的两项大型III期临床试验——LIVERAGE项目^[8,9]，旨在评估Survodutide在MASH伴不同阶段肝纤维化/肝硬化患者中的有效性和长期安全性（图6）。

图6. LIVERAGE项目概述

LIVERAGE试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期试验^[8]，旨在评价Survodutide每周一次注射给药在非肝硬化、MASH合并F2-F3期纤维化的成年受试者中长期的有效性和安全性。

研究计划入组1800例受试者，主要纳入标准为≥18岁、经活检确诊为MASH（NAS≥4）且肝纤维化分期为F2-F3期、体重稳定；受试者按照2:1的比例被随机分为Survodutide组（皮下注射，每周一次）和PBO组（图7）。

图7. LIVERAGE研究设计流程图

LIVERAGE试验可分为两个部分。第一部分（第52周），主要终点为：1）MASH缓解，同时肝纤维化无恶化；2）纤维化分期改善≥1分，同时MASH无恶化。第二部分（研究结束），主要终点为至首次发生任一复合终点事件的时间，具体包括：进展为肝硬化、全因死亡、肝移植、肝脏失代偿事件、MELD评分恶化至≥15、进展为具有临床意义的门静脉高压。

LIVERAGE-肝硬化是另一项双盲、随机、安慰剂对照III期试验^[9]，旨在评估Survodutide治疗代偿性MASH肝硬化患者的肝脏相关临床结局以及安全性（图8）。

图8. LIVERAGE-肝硬化研究流程图

研究计划入组1590例受试者，主要纳入标准为年龄≥18岁、BMI≥27 kg/m²（亚洲受试者≥25 kg/m²）、代偿性MASH肝硬化患者。主要终点由事件驱动，为至首次发生任一复合终点事件的时间：全因死亡率、肝移植、肝脏失代偿事件、MELD评分恶化至≥15、进展为具有临床意义的门静脉高压。

目前，这两项III期临床研究正在招募中。我们期待Survodutid治疗MASH患者的疗效及安全性在进一步的研究中获得验证。

总结

Survodutide作为一种GCGR/GLP-1R双重激动剂，兼具促进胰岛素分泌、降低血糖、减轻体重及改善肝脏代谢等多重作用。已经完成的II期临床试验结果显示，Survodutide能显著改善患者MASH及肝纤维化，且安全性良好。

目前，Survodutide全球III期临床试验LIVERAGE项目已正式启动，旨在进一步评估其在MASH合并不同阶段肝纤维化/肝硬化患者中的有效性和长期安全性。我们相信这一研究不仅为MASH患者提供了新的治疗选择，也为推动肝病新药研发注入了新的活力。

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参考文献：（上下滑动查看更多）

1. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. STEP 1 Study Group. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021 Mar 18;384(11):989-1002. doi: 10.1056/NEJMoa2032183.

2. Day JW, et al. Optimization of co-agonism at GLP-1 and glucagon receptors to safely maximize weight reduction in DIO-rodents. Biopolymers. 2012;98(5):443-50.

3. T. Zimmerman et al. BI 456906: Discovery and preclinical pharmacology of a novel GCGR/GLP-1R dual agonist with robust anti-obesity efficacy. Molecular Metabolism. 2022;66:101633.

4. Tschöp MH, et al. Unimolecular Polypharmacy for Treatment of Diabetes and Obesity. Cell Metab. 2016 Jul 12;24(1):51-62.

5. Tan TM, et al. Coadministration of glucagon-like peptide-1 during glucagon infusion in humans results in increased energy expenditure and amelioration of hyperglycemia. Diabetes. 2013 Apr;62(4):1131-8.

6. Cegla J, et al. Coinfusion of low-dose GLP-1 and glucagon in man results in a reduction in food intake. Diabetes. 2014 Nov;63(11):3711-20.

7. Sanyal AJ, Bedossa P, Fraessdorf M, et al. A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis. N Engl J Med. 2024 Jul 25;391(4):311-319.

8. clinicaltrials.gov/study/NCT06632444

9. clinicaltrials.gov/study/NCT06632457