壹

心肌保护机制与新靶点发现

心肌再灌注治疗是治疗急性心肌梗死的首要方法，目的是及时开通闭塞血管、恢复心肌血液供应，限制心肌梗死面积的大小，但是心肌缺血再灌注损伤（MIRI）是心肌再灌注治疗成功的主要障碍，严重影响急性心肌梗死患者预后。心肌缺血再灌注（I/R）可以导致微血管内皮细胞死亡和微血管功能损伤，最终可能导致冠脉微循环障碍和无复流现象发生。

近年来，国际国内研究人员聚焦冠脉微循环障碍领域，众多研究表明冠脉微循环可作为改善MIRI和患者预后的潜在靶点。

sGC-cGMP血管稳态通路

可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-环磷酸鸟苷（cGMP）通路通过维持血管正常舒张功能、抑制血小板聚集、抵抗炎症反应等作用维持心血管系统稳态。鸟苷酸环化酶1可溶性亚基α1（GUCY1A1）是编码sGC的核心亚基，可作为NO受体刺激cGMP信号转导，进而发挥调控血管内径、抗炎和抗血小板聚集等作用；铁死亡是一种依赖铁的程序性细胞死亡，其特征是由于氧化还原失衡导致脂质过氧化，已被广泛认为是心肌梗死后心脏损伤的关键驱动因素，谷胱甘肽过氧化酶4 （GPX4）是铁死亡通路关键分子。

复旦大学附属中山医院葛均波院士团队^[1]在《循环研究》杂志（Circulation Research）发表研究成果系统阐释了内皮细胞铁死亡在心脏微循环缺血再灌注损伤中的关键作用，揭示了一条全新的调控通路。

GUCY1A1信号轴→激活cGMP依赖性蛋白激酶1（PRKG1）→调控乳酸脱氢酶A（LDHA）发挥激酶“兼职功能”（Moonlighting Function）→磷酸化GPX4→抑制其自噬降解→最终减轻铁死亡与微血管损伤。

该研究首次将经典的sGC-cGMP血管稳态通路与新兴的铁死亡联系起来，从一个新的视角——微循环内皮细胞铁死亡切入，创造性地发现LDHA的“兼职功能”——作为激酶直接调控GPX4，深入揭示了I/R中血管内皮功能失调的根源。

L-PGDS/15d-PGJ2/CaMKⅡ

花生四烯酸（AA）是人体中一种重要的多不饱和脂肪酸，内源性AA由细胞膜中的磷脂释放，并通过3种来源的代谢酶代谢产生多种生物活性代谢物，即COX（环氧合酶）、CYP450（细胞色素P450）和LOX（脂氧合酶）途径。AA 代谢物及其相关信号通路已被证明可调节炎症、氧化应激和细胞死亡等各种生理病理状况，AA代谢酶决定AA水平。

北京大学张岩团队在《循环》杂志（Circulation）上发表其最新研究成果^[2]。基于急性I/R损伤心脏的转录组数据和实验结果表明，脂质运载蛋白型前列腺素（PG）D合酶（L-PGDS）及其下游代谢产物15d-PGJ2显著减少，L-PGDS的过度表达或补充15d-PGJ2可保护心脏免受缺血再灌注损伤。在机制上，15d-PGJ2结合并诱导Ca²⁺/CaMKⅡ[钙调素（CaM）蛋白激酶Ⅱ]-δ9（人类心脏中最重要的CaMKⅡ-δ剪接变体）的C495（半胱氨酸495）位点的脂氧化，以抑制其过度激活并减轻心肌细胞死亡。

这些数据不仅揭示了L-PGDS/15d-PGJ2/CaMKⅡ信号作为心脏I/R损伤的中枢调节因子和潜在治疗靶点，而且还确定了CaMKⅡ活性的新调节机制。

贰

干细胞疗法为心梗治疗带来重要突破

尽管支架置入、药物溶栓等再灌注疗法已常规化，但因心肌细胞受损后几乎无法再生的特性，让许多患者面临长期预后受到影响。

近年来，干细胞疗法的兴起为心梗治疗开辟了新路径，其通过血管再生与组织修复、旁分泌信号调控、细胞外囊泡介导修复等多维度修复机制发挥作用，多项高级别临床研究已证实其长期疗效与安全性。

间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSC）具有再生和免疫调节能力，可通过诱导血管生成、减轻炎症和细胞凋亡来减小梗死面积，维持心功能。但既往2D培养的MSC存在生存率低、旁分泌功能低、代谢快、手术复杂、心肌损伤大，在临床上并不实用。南京大学顾宁院士团队^[3]通过在体外3D培养具有更强的分化、抗炎和免疫调节能力的MSC球体，并在腋窝成功移植了MSC，存活时间更长，更容易进入血液，通过减少氧化应激、心脏纤维化、炎性细胞浸润并促进血管生成减轻了小鼠的I/R损伤，最终改善心脏功能和心脏重塑，其作用机制可能与HIF-1信号传导相关。该发现强调了MSC球体增强心脏修复和重塑的潜力，为I/R损伤及相关心脏并发症的临床管理带来了积极前景。

沃顿氏胶质细胞（WJ-MSC）近年来因其相较其他来源MSC具有增殖更快、体外扩增能力更强、移植物抗宿主病发病率较低以及畸胎瘤风险较低等优势广受青睐。

发表于《英国医学杂志》（BMJ）的PREVENT-TAHA8试验^[4]是一项单盲、随机试验，共纳入420例首次发生前壁ST段抬高型心梗、左心室射血分数（LVEF）≤40%的高危患者，按1∶2比例分为干预组与对照组。干预组在标准治疗基础上，于心梗后3~7天内接受冠状动脉内输注同种异体WJ-MSC（约1×10⁷个细胞）；对照组仅接受常规标准治疗，中位随访时间为33.2个月。

研究结果显示，干预组心力衰竭发生率显著低于对照组，风险降幅达57%；心衰相关再住院风险显著下降，干预组的左心室射血分数的改善显著高于对照组约6%。研究期间未出现与细胞输注相关的严重不良事件。

该研究是首个证实干细胞可预防心梗后心衰的大型Ⅲ期临床研究，为心梗后早期干细胞干预提供了高级别临床证据，明确了WJ-MSC在改善心脏收缩功能、降低心衰发生风险中的核心价值。

叁

基因疗法重塑心血管疾病诊疗模式

基因疗法正逐步进入心血管疾病（CVD）领域，带来精准治疗的希望。2024年底，欧洲心脏病学会（ESC）心血管圆桌会议的最新见解，探讨了基因组学如何转化为常规心脏病学实践。这向我们释放出基因疗法正在重塑CVD诊疗模式的信号。

近期，《新英格兰医学杂志》（NEJM）传来重磅消息：全球首个利用CRISPR-Cas9基因编辑技术靶向血管生成素样蛋白 3（ANGPTL3）的疗法——CTX310，在治疗顽固性高脂血症的Ⅰ期临床试验中显示出良好的安全性和有效性^[5]。

ANGPTL3是一种主要由肝脏合成的蛋白，它能抑制脂蛋白脂酶和内皮脂酶的活性，从而影响血液中甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇的代谢。ANGPTL3基因自然突变导致功能丧失与 LDL-C和甘油三酯水平显著降低、终生心血管获益疾病风险降低相关。

CTX310是一种脂质纳米颗粒包裹的CRISPR-Cas9基因编辑系统，Cas9mRNA通过静脉注射进入人体后，sgRNA特异性地将其靶向肝细胞中的ANGPTL3基因，诱导其发生功能丧失性突变。

研究共纳入15例难治性血脂异常患者，并均完成至少60天随访，中位年龄53岁，40%合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），40%确诊家族性高胆固醇血症，基线平均低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达154.6 mg/dl，中位TG为192.2 mg/dl。

研究结果表明，CTX310在0.1~0.8 mg/kg剂量范围内安全性可控，耐受性良好。ANGPTL3水平降低呈现明显的剂量依赖性特征；低剂量组（0.1 mg/kg、0.3 mg/kg）ANGPTL3水平无明显下降；中剂量组（0.6 mg/kg）ANGPTL3平均降低32.7%；高剂量组（0.7 mg/kg、0.8 mg/kg）降幅最为显著，分别达79.7%和73.2%；伴随ANGPTL3水平降低，高剂量组患者的血脂指标得到显著改善。

目前心力衰竭治疗面临多重困境。一方面，现有药物与器械[如心脏再同步治疗（CRT）、植入式心律转复除颤器（ICD）]虽能改善症状、延长寿命，但难以逆转心肌损伤，患者远期预后仍不理想，再住院率高，生活质量低下。另一方面，心衰患者多为高龄共病（如高血压、糖尿病、肾病）群体，治疗时常陷入多重用药的复杂性与不良反应的困境，管理难度大。此外，不同患者对标准治疗的反应差异显著，缺乏精准的分型与个体化策略，晚期心衰患者心脏移植供体严重匮乏，左心室辅助装置则存在高费用与并发症风险。这些因素共同构成了心衰治疗中疗效瓶颈、管理复杂与终末选项稀缺的核心困境。

心脏钙循环障碍被认为是心衰进展的关键环节，而针对钙通路的精准调控可能为根本性治疗提供新思路。腺相关病毒（AAV）载体有在非分裂细胞中持久表达、低免疫原性以及基于衣壳蛋白的选择性转导的使用优点，是基因治疗的一个有前景的选择。

美国麻省总医院心脏基因与细胞治疗研究所Roger Hajjar团队近期在国际权威期刊《自然·医学》（Nature Medicine）上发表研究^[6]，报告了首个靶向心肌的AAV基因疗法AB-1002在人类中的Ⅰ期临床结果。AB-1002采用心肌嗜性的AAV2i8衣壳，递送持续活化的蛋白磷酸酶1抑制蛋白（I-1c），可增强肌浆-内质网钙离子（Ca²⁺）ATP酶（SERCA2a）功能，从而改善心肌收缩与舒张。

研究通过对非缺血性心肌病（LVEF 15%~35%）及纽约心脏协会（NYHA）Ⅲ类心力衰竭症状患者进行单次顺行冠状动脉输注AB-1002，所有患者在12个月内完成主要随访。低剂量组患者在6个月后左室射血分数由30.5%上升至42.2%，高剂量组由24.5%上升至36.7%，均有超过5%的改善。6分钟步行距离平均提升36%，峰值摄氧量上升18%，提示心功能恢复。患者生活质量问卷分数普遍下降，纽约心功能分级多数改善为Ⅰ至Ⅱ级。

该研究首次在人类心肌内通过冠状动脉单次灌注实现基因转导，验证了AB-1002在重度心衰患者中的安全性与潜在疗效，为后续多中心临床试验奠定基础，为长期困扰临床的心脏钙循环障碍提供了新型解决方案，为逆转心衰提供了新型基因干预路径。

DSC2是一种锚定于细胞膜的桥粒蛋白，被公认是致心律失常性右心室心肌病（ARVC）发病的核心因素，但DSC2突变所致心肌病一直缺乏有效治疗方案。复旦大学附属中山医院葛均波院士团队在Circulation期刊发表的突破性成果为该疾病的治疗填补了空白^[7]。

该研究团队首先对一个近亲婚配导致ARVC的六代家系开展系统性遗传分析，首次发现了一处导致DSC2蛋白完全缺失的纯合子移码突变——p.A138fsX26。该突变可引发右心室收缩功能障碍、心室扩张及脂肪纤维化替代，呈现出ARVC的表征。

其次，应用CRISPR-Cas9基因编辑技术，建立了携带该突变的敲入（KI）小鼠模型及Dsc2全基因敲除小鼠（KO）模型。然后通过转录组测序分析发现编码MLC2a（肌球蛋白轻链-2a）并调控心脏收缩的Myl7在Dsc2 KO小鼠右心室中显著下调，证明了Myl7（MLC2a）是维持右心室肌收缩功能的关键。接着通过AAV9-Myl7递送治疗，成功恢复了右心室收缩能力，明确了MLC2a作为治疗靶点的临床潜力。

最后，分别采用naked mRNA形式与脂质纳米颗粒（LNP）包裹mRNA形式将修饰型Dsc2-mRNA递送至心脏，通过心超引导下室间隔点注射mRNA药物精准治疗，单次10 μg剂量即可快速诱导DSC2蛋白表达恢复。治疗后数周内，心超显示右室收缩功能与三尖瓣收缩期位移恢复至正常水平；组织学检查显示右心室肌纤维化明显减少，右心室壁变薄得到有效抑制，KO小鼠的生存率显著提升。

该研究首次建立起「DSC→MLC2a→右心功能」这一功能调控通路，首次证实单次注射经修饰的mRNA即可在体内逆转心肌病、恢复右心室功能，并显著延长生存期，为干预右心功能障碍提供了新的分子靶标，为以右心室扩张的心力衰竭治疗提供了一种切实可行、具备转化前景的新路径，填补了这一关键疾病治疗的空白。

肆

AI助力“智能补丁”，引领电生理疾病变革

离子通道是细胞膜上的一类特殊蛋白质，负责调控离子的跨膜流动，在维持细胞电生理活动和信号转导中起关键作用。电压门控钠离子通道（NaV）通过快速介导钠离子（Na⁺）内流触发电信号传导，是调控可兴奋细胞（例如神经元、心肌、骨骼肌细胞）动作电位的关键，基因突变（如SCN5A、SCN8A）或病理状态（如心力衰竭、缺血）会导致其功能异常，进而导致持续性钠电流（INaL）增强，导致细胞过度兴奋。这是导致心律失常、癫痫、肌强直、偏头痛和智力障碍等多种严重疾病的共同分子机制。

过去的研究揭示了离子通道-调控蛋白的相互作用主导了调控机制。然而，从头设计或合成具有高度特异性的离子通道调控蛋白，一直未能实现。

哥伦比亚大学生理学与细胞生物物理学系Manu Ben-Johny教授团队发表了一项突破性研究^[8]，该研究首次通过人工智能（AI）从头设计出基于NaV的特异性靶向NaV1.5的微型调控蛋白——ELIXIR。

这是一种仅由21个氨基酸组成的多肽链。在细胞层面，ELIXIR使多种致病突变（如ΔKPQ、F1759A）引起的INaL降低3~12倍，显著恢复正常电生理特性。在心脏模型中，在心力衰竭小鼠和长QT综合征细胞模型中，ELIXIR有效稳定心律，缩短异常延长的动作电位时程，防止心律失常发生。从细胞到动物模型的全面验证，表明其可精准修复钠离子通道功能障碍，逆转相关心律失常和癫痫，对正常生理电流几乎无影响，实现了真正的“精准修复”。该研究为心律失常、癫痫、慢性疼痛等离子通道病提供了极具前景的治疗候选药物，证明从头设计蛋白质在合成生物学与精准医疗中的巨大潜力。

ELIXIR的诞生，标志着我们正从“用药对抗疾病”迈向“设计分子修复生命”的新时代。