初夏六月，2020  CGOG 盛大开幕，6月6日早期临床研究由上海同济大学附属东方医院李进教授、吉林省肿瘤医院程颖教授、北京大学肿瘤医院沈琳教授共同主持，中山大学附属肿瘤医院赵洪云教授、北京大学肿瘤医院龚继芳教授、国家药品监督管理局药品审评中心张虹主审审评员、广东省人民医院张绪超教授给大家带来了关于早期临床研究的头脑风暴，会议内容精彩纷呈，约21543人次进行了网上观看。

赵洪云教授讲解了I期早临床研究的设计与方案建立的关键问题。与传统的 3+3爬坡设计和加速滴定设计相比，基于模型的设计可使更多受试者接受有效剂量，但需要复杂的数学模型，需要有经验的统计学家全程支持。

赵教授还举例说明了无缝试验设计的优点，可以一边探索安全性，一边拓展验证有效性，大大缩短了药物研发时间。无缝设计采用适应性开发流程，将传统试验设计整合成单一试验，分多个阶段进行。它的设计亮点还在于其中的SEARS概念:I期试验阶段使用基于模型的设计法，II期试验阶段使用自试验随机法。这种方法可使有潜力的药物或剂量不一定限制于I期阶段，可直接进入II期试验，I期、II期试验可融合进行，分享信息，更客观反映试验设计的本质特点。因无缝设计的良好前景，2018年FDA颁布了无缝设计的指南。

最后赵教授提及受试者的筛选必须排除高风险患者，I期临床实验最重要的评价指标为安全性指标，因此特别需注意毒性评价标准、剂量限制性毒性（DLT，dose-limiting toxicity）标准都必须非常明确，并设计好严格的监测与随访计划。

龚继芳教授以实例为主，介绍了I期临床研究过程中每一关键问题的讨论与方案修订，涉及了DLT、剂量递增原则、如何寻找优势瘤种、分子影像学协助靶点药物验证靶点及疗效等内容，建议申办方充分了解自身产品特性，优先开发中国高发肿瘤，同时还介绍了在Clinicaltirals.gov上登记的试验，有30%的试验结果未公开发表，对研究者和申办方的研发思路有一定的影响。  

CDE的张虹主审审评员分享我国刚刚修订的药品监管的各项法规，介绍了加快新药上市的注册程序的四类非常规审评程序，包括：突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审批程序。建议申办方优先开发适用于无有效防治手段，但严重危及生命的疾病，，有显著临床优势的创新药或改良型新药。定期与CDE进行沟通交流，滚动提交阶段性研究资料。CDE会根据药物临床试验已有数据，评估其临床价值，给予相应的鼓励政策，并严格管理以防范风险。 同时，张教授还提出了一些有助于研发企业快速推进产品开发的策略，比如研究设计、统计学方法等等，为申办方和研究者扩展了研发思路。

张绪超教授认为，药物早期临床试验已进入精准时代，试验的精准疗效依赖于靶点，分子预测标志物，细胞系来源的移植瘤模型（cell-line-derived xenograftCDX模型）研发已纳入或平行于药物研发，单靶点筛选与二代测序等技术并用于临床实验。EGFR/ALK/ROS/NTRK/MET E14/KRAS G12C主动驱动基因靶点变异伴随等CDX模型方法学存在争议，需要临床试验验证其真正的作用。PDL1需要解决临床实际应用的必要条件和一致性评估。肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）有待于和CDX模型建立、高质量样本应用、多类别预测标志物检测进行整合，免疫治疗的预测标志物，耐药、不良反应、疾病监测等是今后工作的重点及挑战。

来自中山大学附属肿瘤医院的张力教授、复旦大学附属肿瘤医院的曹军宁教授、同济大学附属上海市肺科医院的苏春霞教授、北京大学肿瘤医院的李洁教授、四川大学华西医院的毕锋教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的郑桐森教授、百济神州的汪来博士、基石药业的杨建新博士、康宁杰瑞的徐霆博士参与了热烈讨论。最后，沈琳教授进行了总结，目前，中国的肿瘤患者能够获得的药物治疗选择很有限，需要在政策扶持的基础上，研发企业充分挖掘产品特性，研究者发挥专业优势，群策群力，快速推进早期临床研究，加速新药研发上市。

（供稿：北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科  张淼、王雅坤、龚继芳）