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复发性尿路感染中的肠-膀胱轴|每日感染

2022-06-14作者：论坛报木易资讯

感染非原创

尿路感染（Urinary tract infections, UTI）是女性常见的感染性疾病，其主要致病菌为尿路致病性大肠埃希菌（uropathogenic Escherichia coli，UPEC），其次是革兰阳性球菌、克雷伯菌及假单胞菌属。20%~30%罹患UTI的女性患者会经历反复发作性尿路感染（recurrent UTI，rUTI）——这一问题随着抗菌药物耐药性的增加而加剧。虽然抗菌药物仍然是UTI的推荐治疗方法，但即使是选择合适的治疗方案仍无法根治尿路致病性大肠杆菌(uropathogenic Escherichia coli，UPEC）所导致的复发性UTI。此外，肠道微生态失衡（可能由抗菌药物的治疗引起）如何影响膀胱生理学以及复发性UTI仍有待了解。

肠道微生物群通过影响多种生理过程从而影响宿主健康，包括器官发育、免疫以及疾病的易感性。肠道菌群失调会改变肠道远端器官的信号传导，包括大脑（肠-脑轴）和肺（肠-肺轴）。近来有研究发现肠道菌群的变化还可以增加rUTI的易感性（图1），即肠-膀胱轴。研究者通过对一组罹患rUTI的女性（n =15）及其健康对照组（n =16）进行了一年多的随访。发现罹患rUTI的女性患者肠道微生物群多样性降低，表现为产丁酸盐的微生物减少以及血液中免疫生物标志物的表达改变。此外，反复使用抗菌药物可能导致rUTI患者的肠道菌群失调，但抗菌药物治疗并未清除肠道中的UPEC，这表明新的治疗方法不仅应考虑从尿道中清除UTI致病菌，还应该考虑从肠道中清除UTI致病菌。

图1 肠-膀胱轴及其在rUTI中的作用

抗菌药物治疗可造成肠道菌群失衡，并导致rUTI易感性增加，以及抗菌药物使用周期延长。在罹患rUTI的个体中，生态失衡表现为微生物多样性以及产丁酸盐的微生物相对减少，血浆嗜酸粒细胞特异性趋化因子-1（eotaxin-1，一种炎性标志物）增加。为了避免肠道菌群失衡，未来UTI的治疗可以选择专门针对病原菌，而不影响肠道微生物群的替代方案——例如使用益生菌、抗黏附分子或移植粪便微生物群。

图2 rUTI女性患者肠道菌群失调

（A）rUTI组（左）和对照组（右）肠道菌群的累积相对丰度；（B）rUTI组（左）和对照组（右）肠道菌群产丁酸盐菌的丰度。每位患者抗生素使用和UTI发生次数标记在下方。

rUTI患者的肠道失调模式与炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD，一种慢性非特异性肠道炎性疾病）等慢性肠道疾病相似。丁酸盐产生菌（普拉梭菌、霍式真杆菌）通过形成短链脂肪酸（如丁酸）帮助维持肠道菌群和宿主之间的内稳态，以及代谢平衡，而rUTI和IBD患者的肠道微生物中丁酸盐产生菌减少（图3A）。rUTI患者中检测到较高水平的eotaxin-1（图3B），从而表明具有轻度炎症，这一发现也与上述结果吻合。

图3 （A） rUTI组（红）和对照组（蓝）产丁酸盐菌的累积相对丰度（B）对照组和rUTI患者血浆eotaxin-1水平

rUTI患者和健康对照组之间大肠埃希菌的平均相对丰度没有显著差异。尽管在rUTI患者中观察到肠道相关大肠埃希菌短暂增殖或“爆发”，但升高的大肠埃希菌水平并不能预测UTI。而这种情况可能导致rUTI易感性增加，Worby等人对肠道大肠埃希菌多样性分析发现了“持留菌”的存在：这些菌株主要来自肠外感染的B2和D型大肠埃希菌（图4）。此外在大多数情况下，UTI患者尿培养的大肠埃希菌与从直肠拭子培养的菌株相同，符合肠-膀胱传播途径。

图4 所有粪便和尿液样本中大肠埃希菌系统发育树。

柱状图表示检测到该菌株的患者例数。

最近一项在急迫性尿失禁患者中的研究同样也支持肠-膀胱轴的存在。急迫性尿失禁以尿频、尿急和夜尿增多为特征，常与rUTI相关。与Worby等人在rUTI患者中研究不同，以对照组相比，尿失禁患者肠道中粪杆菌属细菌增加。微生物群介导的免疫调节影响泌尿道疾病，包括膀胱反复感染的易感性，目前需要在动物感染模型和人类临床试验中进一步研究，以剖析连接肠道和膀胱病理生理变化的复杂信号网络。具有诊断潜力的生物标志物，如Worby等人发现的eotaxin-1或丁酸盐生成生物体，需要纳入更多不同年龄、性别、种族和疾病严重程度组的rUTI患者进行评估和验证。抗菌药物仍然是治疗rUTI的一线治疗方法，然而替代疗法可能避免甚至修复肠道失调，例如阻止UPEC黏附和减少定植的抗黏附分子、免疫调节疗法、粪便微生物移植、益生菌、噬菌体以及疫苗，应在未来加以探索。

点评

人体就像一台复杂精密的机器，正常运转有赖于各器官之间协调有序的工作。维持运转的便是不同器官之间几条“轴”的相互沟通，其中，肠“挑了大梁”。一旦轴上的某一器官产生疾病，便会牵一发而动全身，影响其他器官。“肠-X轴”是指肠道通过菌群，与肺、肝、肾、肌肉和骨骼等器官和组织之间的复杂的互作关系。肠-脑轴是大家比较熟悉的概念，它是指肠道微生物通过神经、免疫系统、内分泌等通路影响肠-脑轴，进而调控宿主情绪和行为。本推送提出了肠-膀胱轴概念，这个是很新的概念，相关文献很少。本推送介绍了肠-膀胱轴在复发性尿路感染中的作用: 抗菌药物治疗造成肠道菌群失衡(如微生物多样性减少，产丁酸盐的微生物减少），反复发作性尿路感染的易感性增加，抗菌药使用周期变长。希望读者阅读后能够有所启发。

本文转发自华山抗生素所

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