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两性霉素B脱氧胆酸盐的抗真菌活性|基础知识

2023-04-26作者：论坛报木易资讯

非原创

两性霉素B（amphotericin B，AmB）为多烯类抗真菌药物。

作用机制

与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合，在细胞膜上形成微孔通道，使细胞膜通透性增加，细胞内重要物质如钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏。同时，AmB还可以通过一连串的氧化反应使细胞膜脂质过氧化，引起真菌细胞氧化性损伤，从而导致真菌细胞死亡。

AmB是目前临床上抗真菌谱最广、活性最强的抗真菌药物，其主要剂型有两性霉素B脱氧胆酸盐（amphotericin B deoxycholate，AmBd）和两性霉素B脂质制剂：包括脂质体（L-AmB）、脂质复合物（ABLC）和胶体分散体（ABCD，即硫酸胆固醇酯）3种剂型。

目前我国已上市的脂质制剂有L-AmB和国内自主研发的胶体分散体。脂质制剂的抗真菌特性和AmBd类似，主要是降低了不良反应尤其是肾损伤的发生率，但价格昂贵。

AmBd抗真菌作用强、抗菌谱广、价格较低，在未来很长时间内在抗真菌治疗领域仍有重要临床地位。且其不少毒副反应是由不规范使用导致的。

AmB药敏折点和抗真菌活性

2020年欧洲药敏试验联合委员会（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST）推荐白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、都柏林念珠菌、热带念珠菌、新型隐球菌、烟曲霉、黑曲霉对AmB的药敏折点：MIC≤1 mg/L为敏感，＞1 mg/L为耐药。

AmB抗真菌谱广，对大部分曲霉、念珠菌、隐球菌和毛霉等具有很强的抗菌活性，对许多暗色真菌以及双相真菌如马尔尼菲篮状菌、荚膜组织胞浆菌、球孢子菌及皮炎芽生菌等也有很好的抗菌活性。

药动学特点

AmB血浆蛋白结合率高，可达95%~99%。在肝、脾组织中浓度最高，其次为肾脏和肺，在心肌、骨骼肌、大脑、胰腺、食道和甲状腺组织中浓度较低，脑脊液浓度为血浆浓度的2%~4%，鞘内注射可提高局部浓度，但反复给药后AmB的脑脊液半衰期会增加，腹膜、胸膜和关节腔中浓度均低于血浆浓度的1/2。

清除率为10~30ml·h^-1·kg^-1，其中肾清除率约占1/3，约20.6%和42.5%分别以原型从尿液和粪便排出，AmB浓度可高达62~74 mg/L。

AmBd在儿童中的药动学差异很大，8个月至9岁儿童的平均清除率为34 ml·h^-1·kg^-1，9~14岁儿童的平均清除率为14 ml·h^-1·kg^-1，清除率随年龄增加而降低。在使用1mg/kg剂量后，峰浓度往往在1.5~3.0 mg/L。β相半衰期为9~26 h，γ相半衰期长达15 d。AmBd半衰期在治疗过程中会增加，尤其是在早产儿中，可随着治疗时间的延长而发生组织积累。新生儿的脑脊液渗透性显著提高，脑脊液浓度可高达血浆浓度的40%~90%。

AmB的FDA妊娠分级为B级，AmBd可穿过胎盘并进入胎儿循环，子宫组织浓度与血浆浓度相似，脐带血浓度为血浆浓度的1/3，羊水浓度约为血浆浓度的1/10。尚不清楚AmBd是否会通过乳汁分泌，哺乳期尽量避免使用。

AmB为浓度依赖性抗真菌药，来源于动物感染模型的数据表明，血药峰浓度（Cmax）和MIC比值即Cmax/MIC与疗效最相关，对于曲霉感染，当Cmax/MIC达2.4h，AmB显示为较强抗菌活性，对于念珠菌感染，当Cmax/MIC＞2~3时，表现最大的杀菌效应。小鼠播散性念珠菌病模型PK/PD分析表明，同等剂量下AmBd的效力是两性霉素脂质制剂的5~8倍。AmB具有抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE），体外研究显示AmB对于念珠菌的PAE为0.5~10.4h，对于隐球菌，则为2.8~10.6 h，但动物研究表明AmB体内PAE比体外长得多，＞23 h。

节选自《两性霉素B脱氧胆酸盐临床合理应用专家共识（2022）》

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