第61届美国血液学会（ASH）年会于2019年12月7-~10日在美国奥兰多隆重举行。ASH是全球最大血液疾病病因及治疗研究专业组织，其使命是通过促进血液学的研究、临床护理、教育、培训及宣传而进一步促进对血液、骨髓、免疫、凝血及脉管系统疾病的了解、诊断与防治。

西达本胺是首个在我国被批准用于治疗复发及难治性的外周T细胞淋巴瘤的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。除外周T细胞淋巴瘤外，西达本胺对髓系白血病、移植物抗宿主反应（GVHD）、骨髓移植、乳腺癌及其他肿瘤也有良好疗效。

作为靶向HDAC靶点的一枝独秀，西达本胺自上市之初即引发众多关注，在本届ASH年会上，也将公布多项研究数据。其中，四川大学华西医院血液科吴俣教授代表团队在本次ASH年会上围绕西达本胺联合化疗对急性髓系白血病（AML）细胞凋亡作用的研究进行了口头报告，现本报整理研究摘要及专家观点与读者分享。

口头报告现场

摘要号：536 ：西达本胺联合地西他滨通过上调Perp基因协同诱导急性髓系白血病细胞凋亡的体内外研究

类型：口头报告
时间：星期一, 2019年12月9日: 7:15 AM

地点：W307, Level 3 (Orange County Convention Center)

研究概况

AML是一种罕见的侵袭性血液及骨髓肿瘤。它阻止白细胞成熟，导致“原始细胞”累积，使正常血细胞的空间减少。全世界所有成人白血病患者约有25%归因于AML，其中在美国、欧洲和澳大利亚发生率最高。30年来，AML的治疗始终以化疗为主要治疗手段，而且面临着新药匮乏的窘境，长期生存率不高，临床亟待探索新的治疗方法。

此项研究发现，西达本胺与地西他滨联合作用，可通过上调PERP基因，诱导AML细胞系和复发/难治性AML细胞的细胞凋亡。这可能为AML的治疗提供了一个新的选择。

研究方法

研究者首先使用MTT检测了西达本胺和地西他滨对THP-1、MV4-11、HL60和Kasumi-1细胞系的半数有效抑制浓度（IC50）(图1 A-D)，随后根据IC50制定药物的联合方案。在两药联合实验中，使用MTT检测药物对四种细胞系细胞增殖的影响（图1 E-H），使用calcusyn 2.0软件计算协同作用t (图2)，流式细胞术检测细胞凋亡 (图3 A-D)，免疫印迹试验（Western blot）检测促凋亡蛋白（C-CASPASE 3和C-CASPASE 9）以及抗凋亡蛋白（CASPASE 8，BCL-2 和BCL-XL）的表达情况（图3 E-H）。 

图1.西达本胺和地西他滨单药治疗IC50作用于AML细胞系

图2 西达本胺与地西他滨对于AML细胞的协同作用

研究结果

研究发现，西达本胺联合地西他滨可协同抑制AML细胞的增殖、诱导细胞凋亡、上调促凋亡蛋白水平并下调抗凋亡蛋白水平。

为了进一步探讨西达本胺和地西他滨联合治疗的协同作用机制，研究者进行了转录组测序研（图3）。测序结果分析显示, PERP基因在凋亡通路上表现出显著差异。PERP是p53凋亡相关靶点PMP-22/GAS3家族的新成员。

图3. 基因测序分析结果显示，不同治疗方案之间存在明显差异

结论：此项研究证实，西达本胺联合地西他滨可能对AML具有一定的疗效；且研究在一定程度上揭示了西达本胺联合治疗发挥疗效的作用机制。

专家解读

吴俣教授在ASH会议现场

博士 教授 主任医师 博士生导师

四川大学华西医院血液科 副主任/党支部书记

2005-2009 日本国立金沢大学癌症研究所博士毕业

2014-2015 全美著名肿瘤中心美国纽约MSKCC访问学者

日本免疫学会会员

美国血液学会国际会员

国家自然科学基金评审专家

中华医学会血液学分会第十届青年委员

中国抗癌协会MDS/MPN专家组委员

中华医学会血液学分会红细胞学组委员

第五届抗癌协会血液肿瘤分委会委员

研究型医院学会血液病精准诊治专业委员会委员

2014年被评为“第十一批四川省学术技术带头人后备人才” 2016年被评为“第十二批四川省卫生计生委学术技术带头人”

组蛋白去乙酰化酶（Histone deacelytase, HDAC）是严格调控组蛋白以及非组蛋白类的蛋白质的去乙酰化过程的重要酶类。这种酶能够将乙酰基从赖氨酸上移除，从而改变染色质和蛋白质的结构，进而调节许多重要的细胞活动，包括基因转录、信号转导等。因此，组蛋白去乙酰化酶对保持乙酰化的稳态是非常重要的。

西达本胺是国际首个亚型选择性HDAC口服抑制剂、属于选择性的表观遗传调控剂。西达本胺为苯酰胺类HDAC亚型选择性抑制剂，针对第I类HDAC中的1、2、3亚型和第IIb类的10亚型，具有对肿瘤发生发展相关的表观遗传异常的重新调控作用。西达本胺通过抑制相关HDAC亚型以增加染色质组蛋白的乙酰化水平来引发染色质重塑，并由此产生针对肿瘤发生的多条信号传递通路基因表达的改变（即表观遗传改变）。随着西达本胺在血液系统各类肿瘤中逐步收获研究成果，在AML治疗中能够发挥相应作用也成为学者们思考的要点。

为此，本团队开展了本项探索西达本胺针对AML体内和体外中发挥作用及其作用机制的研究，以期对未来AML的临床实践提供明确的循证证据，为疾病的治疗产生积极影响。

通过研究结果可以看出，PERP基因是西达本胺在AML细胞中发挥作用的良好标志物，通过上调关键的PERP，西达本胺联合治疗方法可以抑制AML细胞的增殖并促进细胞凋亡，而这种协同作用可以为临床治疗策略的优化提供新的思路。

期待今后进一步研究开展，相互验证研究结果，最终应用于临床实践，为AML患者提供更多的治疗选择，为患者带来生存获益！