NSCLC近10年间新发现的肿瘤驱动基因不断增加，有力推动了NSCLC靶向治疗药物的研发和临床应用³。HER2作为其中重要的突变靶点之一，与肿瘤恶化程度密切相关，是疾病预后不良的影响因素^4,5。约2%~4%的NSCLC患者存在HER2变异（图1）⁶。

   图1.NSCLC中HER2突变热点频率及位置⁶    

HER2作为肿瘤靶向治疗的重要生物标志物，其靶向治疗药物的探索一直在不断深化拓展，但在NSCLC领域仍未取得突破性进展。当前，HER2突变NSCLC主要参考驱动基因阴性患者的治疗模式⁷，但生存获益有限。HER2突变NSCLC患者一线化疗客观缓解率（ORR）为6.9%，中位无进展生存期（mPFS）仅5.9个月⁸。与单独化疗相比，化疗联合免疫治疗并未取得显著生存获益（4.03 vs 5.20个月，P=0.20）⁹。而化疗联合抗血管治疗较高的3级及3级以上不良事件发生率，可导致频繁的剂量降低或治疗中断，亦未能突破HER2突变NSCLC患者的治疗困境^10-11。ADC等新型药物的问世，看似给HER2突变NSCLC患者带来希望，但几乎所有患者在治疗时均会出现治疗相关不良反应（TRAE）¹²。此外，非选择性泛HER抑制剂肿瘤应答率低或无应答，患者OS和PFS未得到改善，且不良反应突出¹²。因此，高效选择，精准靶向新型药物的探索不断深入。其中，Zongertinib作为新型选择性HER2-TKI，于ASCO 2024正式公布最新生存数据。

Zongertinib是一种共价结合、口服有效的选择性HER2小分子抑制剂，与野生型和突变型HER2受体（包括20号外显子突变）的酪氨酸激酶结构域（TKD）共价结合，同时保留EGFR野生型信号，在保证疗效的基础上，兼具良好的耐受性及安全性¹³。

Beamion LUNG-1是一项正在进行中的Ia/Ib期临床研究（NCT04886804）¹，探索Zongertinib单药治疗HER2变异晚期实体瘤患者最大耐受剂量（MTD）、剂量限制性毒性（DLT）及初步疗效（图2）。

图2  Beamion LUNG-1研究设计

ASCO 2024数据显示¹，截至2024年1月29日，共83例患者接受了Zongertinib治疗。在74例可评估患者中，ORR和DCR分别达到35%和85%。在41例可评估的NSCLC患者中，ORR达到44%，DCR达到93%。

图3. Ⅰa期抗肿瘤活性

在41例可评估HER2突变患者中，ORR/DCR分别达到56/93%，其中34例HER2 TKD突变患者的ORR/DCR分别为62/94%，而16例A775_G776insYVMA突变患者的ORR/DCR分别为69/94%。

图4. Ia期不同HER2突变状态的应答情况

总体中位缓解持续时间（mDoR）为12.7个月。NSCLC患者mDoR达15.8个月。数据截止时，仍有45.8%的患者继续治疗。

Ia期BID剂量递增组NSCLC患者中位无进展生存期（mPFS）达13.8个月（95% CI：2.3个月~n.c.），QD剂量递增组mPFS达12.3个月（95% CI：7.6~17.2个月）。

图5. NSCLC患者无进展生存期数据

安全性方面，MTD评估期间出现三起剂量限制性毒性（DLT）事件（3级腹泻，240mg QD；4级中性粒细胞减少，300mg QD；3级血小板减少，360mg QD），BID组或QD组的MTD终点均未达到。任何级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率为75.9%，≥3级TRAE发生率为9.6%，仅1例患者发生4级TRAE（血小板减少症，240mg），无5级TRAE发生。

图6. Ⅰa期安全性数据

Ib期研究则进一步对研究人群进行精细划分，仅纳入HER2突变阳性的NSCLC患者，随机分配至120/240 mg QD接受治疗。截至2023年7月31日，已有42例患者纳入队列1。首次中期分析数据显示，安全性方面，任何级别TRAE及≥3级TRAE分别为67%和10%，最常见不良反应为腹泻(G1/G2/G≥3；24/5/0%）。未发生AE导致的治疗中断。疗效方面，在接受治疗至少7周的23例患者中，ORR/DCR分别为74%和91%。Ib期队列1的首次中期分析已完成，其初步分析结果将于2024 WCLC大会重磅公布。

图7. Ⅰb期中期无效性分析数据

总体而言，Zongertinib在HER2突变阳性的晚期NSCLC患者中表现出极为卓越的疗效数据，且耐受性良好。预先规定的无效性分析已通过，试验仍在进行中。

在Zongertinib展现出对于经治HER2变异NSCLC患者中的高缓解率及可控安全性的同时，其III期研究Beamion LUNG-2进一步对Zongertinib一线治疗局部晚期/转移性HER2突变阳性NSCLC患者的疗效和安全性进行探索。

Beamion LUNG-2 (NCT06151574)是一项III期、随机、对照、开放标签试验²，旨在评估与标准一线治疗方案化疗联合免疫治疗相比，Zongertinib单药口服治疗在HER2突变、局部晚期/转移性非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。

研究计划纳入来自中国等30个国家，160家中心，约270例患者，1:1随机接受Zongertinib或标准治疗，并根据患者是否存在A775_G77insYVMA HER2突变进行分层。试验组患者予Zongertinib（120mg QD），21天为一周期。对照组患者予培美曲塞（500mg/m²）联合顺铂（75mg/m²）/卡铂（AUC=5）及帕博利珠单抗（200mg）（Q3W），连续治疗4个周期后，改予培美曲塞（500mg/m²）联合帕博利珠单抗（200mg）治疗（Q3W），最多持续35个周期。

图8  Beamion LUNG-2 研究设计

作为HER2突变NSCLC一线靶向单药治疗的多中心、大样本研究，Zongertinib有望打破HER2突变NSCLC治疗现状，重塑治疗格局。期待该研究数据的公布，推动Zongertinib一线单药治疗HER2突变NSCLC患者，在保证安全性的前提下，提高患者生存获益。

参考文献：

审批号：SC-CN-15498  

有效期至：2025年6月4日

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