石运莹 教授

毕业于北京协和医学院，医学博士，医院管理MBA

四川大学华西医院肾脏内科主任医师、硕导

华西医院肾脏内科CKD管理中心负责人

四川省学术技术带头人后备人选

四川省卫健委学术技术带头人后备人选

中国医师协会肾脏内科医师分会青年委员

中国非公立医疗机构协会肾脏病透析专委会青年学组副组长

中国医药生物技术协会移植技术分会委员

中国免疫学会临床免疫分会委员

四川省医学会肾脏病专委会青年委员会副主任委员，CKD管理学组委员

四川省医学会器官移植专委会肾移植学组委员

四川省国际医学交流促进会肾脏专业委员会委员 

四川省医师协会临床营养医师分会委员

JASN 中文版青年编委

先后获得教育部基金、国家自然科学基金青年基金、面上项目；以第一作者或通讯作者发表论著25篇，其中SCI 收录20篇

石运莹教授：肾移植术后发生侵袭性真菌病（invasive fungal disease, IFD）较为少见，但IFD已成为实体器官移植受者移植物功能丧失和死亡的重要原因之一。实体器官移植受者在术后12周内IFD病死率约为29.6%。国外的流行病学调查显示：实体器官移植受者术后侵袭性真菌感染以假丝酵母菌、念珠菌多见，约占53%-59%，其次为曲霉菌（19%-24.8%）和隐球菌（7%-8%）。国内的研究表明移植患者侵袭性曲霉病（IA）发生率约为1.2%-4%，多在移植后2-3个月内发病，主要表现为肺部感染^[1]，病死率高达4%-25%。

石运莹教授：肾移植术后患者，由于免疫抑制状态，曲霉菌感染的发生率明显升高。肾移植术后曲霉菌感染的高危因素主要包括^[2]：①肾移植后早期使用血液透析，②移植肾功能不全或丧失，③移植前基础肺部疾病如COPD，④血源性感染，⑤移植前长期透析，⑥严重移植后感染包括细菌感染、CMV感染、呼吸道病毒感染，⑦免疫抑制剂浓度过高导致T细胞亚群过低等。

侵袭性曲霉病(IA)起病急、症状重、发展快，临床多表现为发热、咳嗽、胸痛、呼吸困难等肺部感染症状；影像学早期表现为病灶周围炎症充血的“太阳征”，后期组织坏死与支气管相通后，空气进入病灶，呈现“晕轮征”或“新月征”。诊断常用的辅助检查包括：外周血培养、镜检、组织病理学、GM试验、免疫层析、PCR等。虽然有多种辅助检查手段，但由于患者处于免疫抑制状态、感染症状不典型，导致获取病原学标本困难；加上肾移植术后抗生素的预防性应用，影响培养结果，很多情况下患者IA诊断并不明确。但由于IA临床后果严重，在真菌G试验明显高于正常、肺部CT示弥漫磨玻璃影等不能排除曲霉菌感染的情况下，仍建议进行经验性抗真菌治疗。

石运莹教授：研究证实，在实体器官移植受者中，伏立康唑治疗IA的有效率可达50%-100%，目前IA的治疗首选伏立康唑；因其有极好的中枢神经系统和眼内渗透性，尤其适用于播散性感染。早期应用伏立康唑可以显著缩短患者住院时间。另有研究表明，与两性霉素B相比，伏立康唑可以明显提高患者生存率（58% vs 71%）。一般建议用药的第一个24小时使用负荷剂量的伏立康唑（6mg/kg/12h），后可予维持剂量（4mg/kg/12h）。由于IA病程较长，一般用药疗程为3月，用药时间过短可能会无法彻底根除感染造成感染反复。对于病情危重患者一般推荐静脉给药以提高生物利用度。但在中重度肾功能不全的患者中，静脉输注伏立康唑可能会因赋形剂磺丁基倍他环糊精钠的显著蓄积，而引起急性肾损伤。在肾功能严重不全、肌酐清除率<50mL/min患者可以考虑口服给药；也可以根据患者情况先尝试静脉给药，按照药品使用说明根据患者肌酐清除率等进行药物剂量调整、观察患者用药反应。如果患者用药后出现肌酐进行性上升、少尿，应尽快更换为口服制剂。但换用口服制剂后也需要进行肾功能、尿量等的监测，我们观察到一些患者感染控制、换用口服制剂序贯治疗时，仍出现了尿量减少、肌酐水平升高的情况。

为了合理地个体化用药，在应用伏立康唑期间，需定期监测血药浓度、胸部CT、真菌G试验等，根据患者病情和影像学、G试验等各项指标的变化进行调整治疗。伏立康唑的有效谷浓度应大于1 mg/L，最佳血药浓度是2~4mg/L；大多数患者血药浓度在1~5.5mg/L范围内即足以显效。在患者感染严重时，可以在保证伏立康唑有效浓度的基础上，加用卡泊芬净、米卡芬净等联合治疗。

在伏立康唑用药过程中要警惕副作用的发生。除了有肾毒性、肝毒性等副作用，伏立康唑还可能会因其特殊的中枢神经系统和眼内渗透性导致幻觉、幻视、幻听、视物模糊等症状。患者由于肝、肾等多器官功能衰竭而无法耐受伏立康唑时，推荐使用两性霉素B脂质体进行IA治疗，而且两性霉素B脂质体相较于两性霉素B可以减少电解质紊乱、肾功能损害的发生率和严重程度。使用两性霉素B脂质体期间时不需要进行常规药物浓度监测，但需定期监测电解质及肾功能。两性霉素B使用相关的肾脏损伤一般可在停药后逆转，但恢复用药可能再次出现肾功能障碍^[3]。

石运莹教授：首先考虑到药物之间的相互作用，其次患者发生IA也反映了患者可能处于免疫抑制过度的状态，常需要对免疫抑制剂的剂量进行调整。由于包括伏立康唑在内的三唑类药物，与移植受者常用的钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）如他克莫司均通过肝脏CYP450酶代谢，二者联合使用时三唑类药物会提高患者体内CNI类药物的血药浓度，所以联合用药期间要根据血药浓度对CNI类药物剂量进行调整。建议在使用三唑类抗生素的同时预先减少CNI类药物的剂量，可将CNI类药物在原有剂量基础上下降1/3-1/2，再根据剂量调整后复查的药物浓度来决定是否进一步调整剂量，避免加重免疫抑制状态和免疫抑制剂相关副作用的发生。我们中心的经验是CNI类药物减量至少1/2，一些患者甚至在减少2/3免疫抑制剂用量后，血药浓度仍在有效范围内。

对于存在呼吸衰竭、氧合差的患者，由于疾病进展迅速，要及时停用免疫抑制剂，以保障患者生存为首要任务，避免造成严重后果。而由于患者感染过程中免疫力低下，以及为减少肺部渗出、提供呼吸支持而进行的激素治疗（甲基强的松龙40-80mg/d），患者停用免疫抑制剂后很快发生排斥反应的概率并不大。

而在感染好转停用三唑类抗真菌药后要注意同步增加CNI类药物剂量，以防止免疫抑制不足而发生排异反应。用药前后要注意与患者充分沟通和交代，避免在随访医生不了解既往侵袭性曲霉菌感染和抗感染药物使用的情况时，发生未及时恢复免疫抑制剂用量而发生排异反应的情况。

[1] Neofytos D, Garcia-Vidal C, Lamoth F, et al. Invasive aspergillosis in solid organ transplant patients: diagnosis, prophylaxis, treatment, and assessment of response. BMC Infect Dis. 2021 Mar 24;21(1):296.

[2] Lopez-Medrano F, Silva JT, Fernandez-Ruiz M, Carver PL, van Delden C, Merino E, et al. Risk factors associated with early invasive pulmonary aspergillosis in kidney transplant recipients: results from a multinational matched case-control study. Am J Transplant. 2016;16(7):2148–2157.

[3]Husain S, Camargo JF. Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin Transplant. 2019 Sep;33(9):e13544.