呼吸道感染是最常见的感染性疾病，大多数呼吸道感染性疾病可通过抗菌药物治愈。但同时，由于抗菌药物长期、广泛的应用，耐药菌株也不断增多，进一步给临床治疗增加了难度。血清学和分子生物学研究的进展，使人们对各类病原体引起的感染的认识有了很大提高。本文将从新型冠状病毒病（COVID-19）以及其他下呼吸道疾病方面浅谈个人经验与我国学术进展，希望读者有所裨益。

COVID-19

毫无疑问，COVID-19是2020年排名第一的下呼吸道感染病，是临床医生面临的最严峻的考验。COVID-19的主要传染途径为呼吸道传染，肺是累及的主要脏器之一。绝大多数患者的死亡原因是呼吸衰竭和缺氧，这是非常典型的呼吸道感染性疾病。其中，有一些患者没有表现为肺炎，还有一些患者累及了肺以外的其他脏器，因此，笔者习惯把COVID-19称为新型冠状病毒病或者新型冠状病毒综合征。

在发现COVID-19病例的1个月之内，我国就成功分离到病毒并向全世界公布了病毒序列。如果没有这一步工作，抗病毒药特别是疫苗的研制和核酸诊断试剂就无从谈起。目前多个国家开始大规模接种COVID-19疫苗，我国也已经启动了大规模的疫苗接种工作。

我国最早报告了COVID-19病例，在诊疗等方面积累了很多经验，广大医务人员通过不断总结与实践，将COVID-19诊疗方案前后更新了八版，翻译成多国语言，对我国及其他国家的临床诊疗都有很好的指导意义。

当然，除了取得的成绩，目前还有一些不清楚的问题。

首先，抗病毒药物。目前，现有的化学合成抗病毒药物没有显示出显著疗效（例如降低病死率或改善临床预后）。在军队制定的临床指南中，不建议静脉应用抗病毒药物（例如利巴韦林），也不建议同时口服两种抗病毒药物。

目前，COVID-19的治疗以吸氧、生命体征监护和呼吸支持为主要的治疗手段。

抗病毒药的特殊类型是模仿康复期血清的抗体，如果能成功合成康复患者的有效中和抗体，这一类药物可能会有效。

其次，肾上腺皮质激素。目前这个问题引起的争议最大，现在国内及国际上都没有统一的意见。笔者主张，可根据患者的具体情况考虑应用肾上腺皮质激素，但反对只要是病毒感染就使用肾上腺激素。因为使用肾上腺皮质激素并不能降低流感患者病死率或是提高治愈率。我国一个大样本的甲流研究已经证实，大剂量应用肾上腺皮质激素会增加患者病死率，但小剂量应用肾上腺皮质激素对病死率没有影响。

笔者主张对COVID-19患者使用肾上腺皮质激素，是基于严重急性呼吸综合征（SARS）的治疗经验。笔者参加过SARS的临床一线救治，根据个人经验，若掌握好应用肾上腺皮质激素的适应证，使用后可以达到立竿见影的效果，例如患者出现呼吸衰竭，肺计算机体层摄影（CT）提示两肺弥漫的磨玻璃阴影，此时适当地使用肾上腺皮质激素，短时间内患者肺CT及临床症状会明显好转。广州呼吸疾病研究所在美国《胸》（CHEST）杂志上发表的有关SARS的回顾性研究结果显示，呼吸衰竭组应用肾上腺皮质激素病死率降低，无呼吸衰竭组（例如轻症患者）应用肾上腺皮质激素病死率无明显差异。国外数篇有影响力的论文，包括大样本的回顾性分析或者Mate分析，得出的结论是，对于有呼吸衰竭的患者，应用肾上腺皮质激素可降低病死率，并可缩短住重症监护病房（ICU）的时间。因此，肾上腺皮质激素是一把双刃剑，合理应用会挽救更多患者的生命。

关于病毒来源

虽然武汉向全世界报告了第一批病例，但是COVID-19最早发生在何地、经由何种途径传给人类的并不清楚。在武汉报告病例之前，国外可能就已经有病毒的传播，目前支持这种观点的证据越来越多。意大利在2019年10月份采集的居民血液样本里已经发现并分离出新冠病毒抗体；巴西一地在2019年11月的污水样本中检测到新冠病毒。因此，病毒的发源地可能并不在中国。目前也并不清楚病毒是如何由天然宿主传染给人类的。

关于无症状感染者

笔者认为，无症状感染者包括三大类：第一类是处于潜伏期的患者，所有的COVID-19患者都有过无症状感染者的阶段，可能时间长短不同；第二类是真正的无症状感染者，核酸检测结果呈阳性，抗体呈阳性，而患者无临床症状；第三类是核酸检测结果呈阳性，但多次抗体检测呈阴性，这样的病例被称为健康病毒携带者。我们在临床上见到的第一例这样的患者，经过专家讨论后认为，这类病例的病毒处于定植状态，还没有到感染状态。如果发生感染，患者可以没有临床症状，但机体反应会导致血清抗体的升高。

细化无症状感染者是有临床意义的。无症状感染者、抗体阳性者可能已经获得相关的免疫力，而抗体阴性者可能还没有获得免疫力。我们需要进一步研究的是抗体阴性者是否会同样传染他人、病毒是不是生存时间更长。

我国病原流行病学调查进展

对每一种感染性疾病做国内病原流行病学调查都是非常重要的。不同国家和地区呼吸道感染致病原及耐药性有很大差别，国外指南参考价值有限。目前，由解放军总医院呼吸科牵头，已经完成了国内社区获得性肺炎（CAP）、医院获得性肺炎（HAP）及肺真菌病的病原流行病学调查，全面地揭示了我国下呼吸道感染不同于西方国家的特点，为我国呼吸道感染相关指南的修订提供了准确依据。

肺隐球菌病

在肺真菌病方面，我们首先完成了肺隐球菌病的前瞻性研究。结果显示，与国外相比，我国的肺隐球菌病临床表现相对轻微，患者年龄相对偏小，且病死率较低。国内不同地域的肺隐球菌发病率不同，南方高于北方，沿海地区高于内陆。在实验室诊断方面，隐球菌荚膜抗原的检测非常有意义，血清检查比较方便且特异性比较高，如果荚膜抗原呈阳性，临床上要高度怀疑肺隐球菌病。如果条件允许可做支气管肺泡灌洗，支气管肺泡灌洗液的隐球菌荚膜抗原敏感性要高于血清的隐球菌荚膜抗原敏感性。

重症CAP  

近期对重症CAP进行了单独的病原学调查。本次采用了两种病原学检测方法：一种是常规的病原学检测方法（例如细菌培养、抗原的检测等）；另一种是二代测序（NGS）的检测方法。研究结果显示，仅采用常规的病原学检测方法，重症CAP检出的病原学阳性率只有39%，与此前的调查结果一致，达不到50%；如果同时采用两种检测方法，病原体检出的阳性率可以达到90%。对于免疫力正常的人群，同时采用两种检测方法，致病原的排序是：肺炎链球菌（14.8%），流感嗜血杆菌（9.1%），金黄色葡萄球菌（8.7%），衣原体（8%），这与既往调查结果存在一定差异，当然这仅限于重症CAP患者，同时也检测到了病毒。对于免疫力低下的患者，在细菌方面，排在第一位的是肺炎克雷白杆菌（18.5%），远高于免疫正常人群，排在第二位的是肺炎链球菌（15%）。

下呼吸道致病菌的药敏分析

一项由北京大学人民医院牵头完成的关于2016年我国常见的下呼吸道致病菌（包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌）药敏分析的研究结果显示，肺炎链球菌对大环内酯类抗菌药依然是高度耐药，耐药率已经达到80%以上，我国的相关指南已删掉“应用大环内酯类抗菌药经验性治疗CAP”，若病原体确定是肺炎链球菌，更不推荐使用大环内酯类药物治疗。但肺炎链球菌对喹诺酮类抗菌药物的耐药率比较低，95%以上是敏感的。肺炎链球菌对口服类青霉素耐药率可达到60%以上，目前静脉应用大剂量青霉素还是敏感的。流感嗜血杆菌的产酶率与以往的报告基本上没有区别，30%~40%之间，耐药性也不大。

碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌的感染治疗进展

碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌简称CRO（Carbapenem-Resistant Organisms），主要包括碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（例如肺炎克雷白杆菌、大肠杆菌）、碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌和碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌。

碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌有较多的敏感药物，例如头孢他啶的敏感性可以达到60%以上，而氨基糖苷类药物的敏感性更高，但是一般不单独使用。

耐碳青霉烯的大肠杆菌可选择的抗菌药较为有限，因为产金属酶的耐碳青霉烯大肠杆菌数量较多。

耐碳青霉烯的肺炎克雷白杆菌可选择的抗菌药物会稍多一些，多数耐碳青霉烯的肺炎克雷白杆菌对新一类的酶抑制剂阿维巴坦（例如头孢他啶阿维巴坦）敏感。

鲍曼不动杆菌是我国呼吸道感染中最棘手的问题。替加环素对鲍曼不动杆菌感染可能有效，但是替加环素说明书推荐的剂量较低，临床上一般不单独使用。另外一类药物就是多黏菌素，这是一个历史悠久的药物，起初被用于治疗铜绿假单胞菌感染，后来治疗铜绿假单胞菌出现了新的且毒性低的有效抗菌药，多黏菌素就在临床停用了很长一段时间，仅用于治疗动物感染。随着耐碳青霉烯的革兰阴性菌的流行，多黏菌素再次显示了其在临床上的重要价值。中国医药教育协会感染疾病专业委员会（IDSC）制定了两个有关多黏菌素的重要共识，其中一个是由北京协和医院徐英春教授牵头制定的关于多黏菌素的检测方法和折点的共识。我国与美国等国家在实验室检测方面部分观点存在差异，例如美国专家共识认为多黏菌素只有中敏和耐药，不存在敏感的状态，同时美国专家共识认为多黏菌素无法治疗肺部感染性疾病，这与我国专家共识的观点是有差异的，我国的专家共识观点与欧洲专家共识更为接近。

总体来说，目前治疗CRO可以使用三类抗菌药物。第一类是阿维巴坦制剂，可重点应用于治疗耐碳青霉烯肺炎克雷白杆菌，该类药物治疗大肠杆菌和鲍曼不动杆菌可能无效。第二类是替加环素，耐碳青霉烯铜绿假单胞菌对其天然耐药，因此，不能用于治疗耐碳青霉烯铜绿假单胞菌感染。同时，使用替加环素需要联合应用其他抗菌药物，根据实验室结果显示，其最低抑菌浓度（MIC）在逐渐增高。第三类药物是多黏菌素，我们主张在临床治疗中要足量、联合使用多黏菌素。联合应用包括两个方面，一是与其他的抗菌药物联合应用，例如与舒巴坦联合；二是全身使用，与雾化吸入联合应用。同时，使用多黏菌素时要注意其毒副作用。

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