研究背景：在晚期三阴性乳腺癌患者中，帕博利珠单抗单药治疗已经显示出持久的抗肿瘤作用，同时不良反应可控。本研究评估了在化疗的基础上加用帕博利珠单抗治疗晚期三阴性乳腺癌，是否能增强抗肿瘤作用。

研究方法：在这项Ⅲ期临床研究中，晚期三阴性乳腺癌患者（复发或转移后未接受过系统治疗，手术及辅助化疗结束≥6个月）按2:1随机接受帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗（白蛋白紫杉醇；紫杉醇；或吉西他滨+卡铂）治疗。分层因素包括入组后选择的化疗方案（紫杉类 VS 吉西他滨+卡铂）、基线PD-L1表达（CPS≥1 VS ＜1）、新辅助或辅助治疗时是否接受过相同方案化疗。主要终点为PD-L1 CPS≥10患者，PD-L1 CPS≥1患者和ITT人群的PFS和OS。本次仅对PFS进行分析，需继续随访以最终进行OS分析。

研究结果：847名患者随机接受治疗，566人进入帕博利珠单抗-化疗组，281人进入安慰剂-化疗组。在PD-L1 CPS≥10患者中，帕博利珠单抗-化疗组中位PFS为9.7个月，安慰剂-化疗组为5.6个月（HR，0.65；95%CI，0.49-0.86；P=0.0012[超过界值]）。在PD-L1 CPS≥1患者中，帕博利珠单抗-化疗组中位PFS为7.6个月，安慰剂-化疗组为5.6个月（HR，0.74；95%CI，0.61-0.90；P=0.0014[无统计学意义]）。在ITT人群中，帕博利珠单抗-化疗组中位PFS为7.5个月，安慰剂-化疗组为5.6个月（HR，0.82；95%CI，0.69-0.97；根据研究方案，未进行统计检验）。帕博利珠单抗疗效随着PD-L1表达增多而增强。帕博利珠单抗-化疗组3-5级治疗相关不良反应发生率为68%，安慰剂-化疗组为67%，其中帕博利珠单抗-化疗组死亡发生率＜1%，安慰剂-化疗组为0%。

研究结论：在PD-L1 CPS≥10的晚期三阴性乳腺癌患者中，帕博利珠单抗联合化疗显著延长PFS。本研究提示在晚期三阴性乳腺癌一线标准化疗基础上可以考虑加用帕博利珠单抗治疗。

研究背景：早期三阴性乳腺癌的新辅助化疗方案包括环磷酰胺+蒽环类和以紫杉类为基础的化疗。IMpassion031研究比较了阿替利珠单抗或安慰剂联合白蛋白紫杉醇序贯多柔比星+环磷酰胺作为早期三阴性乳腺癌新辅助治疗的有效性和安全性。

研究方法：这项双盲、随机、Ⅲ期临床研究入组了年龄≥18岁、未经治疗的II-Ⅲ期三阴性乳腺癌患者，按1:1随机接受阿替利珠单抗或安慰剂联合化疗。化疗包括白蛋白紫杉醇每周1次共12周，序贯多柔比星+环磷酰胺每2周1次共8周。化疗结束后手术。分层因素包括乳腺癌临床分期和PD-L1状态（IC＜1% VS ≥1%）。主要终点为ITT人群或PD-L1阳性（IC≥1％）患者pCR率。

研究结果：共入组333名患者，165人随机进入阿替利珠单抗联合化疗组，168人进入安慰剂联合化疗组。在ITT人群中，阿替利珠单抗联合化疗组pCR率为58%（95%CI，50-65），安慰剂联合化疗组为41%（95%CI，34-49），pCR率提高17%（P=0.0044，界值为0.0184）。在PD-L1阳性患者中，阿替利珠单抗联合化疗组pCR率为69%（95%CI，57-79），安慰剂联合化疗组为49%（95%CI，38-61），pCR率提高20%（P=0.021，界值为0.0184）。在新辅助治疗阶段，阿替利珠单抗联合化疗组37人（23%）发生治疗相关严重不良反应，1人因交通事故去世（与治疗无关）；安慰剂联合化疗组26人（16%）发生治疗相关严重不良反应，1人因肺炎去世（与治疗无关）。

研究结论：在早期三阴性乳腺癌患者中，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和以蒽环类为基础的化疗作为新辅助治疗，显著提高pCR率，同时安全性可接受。

研究背景：IMpassion130研究显示，对于晚期PD-L1阳性三阴性乳腺癌患者，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗显著延长PFS，同时OS获益也具有临床意义。IMpassion131研究评估了阿替利珠单抗联合紫杉醇作为晚期三阴性乳腺癌的一线治疗。

研究方法：符合入组标准的患者（复发或转移后未接受过系统治疗，新辅助/辅助化疗结束≥12个月）按2:1随机接受阿替利珠单抗或安慰剂联合紫杉醇治疗，直到疾病进展或毒性不可耐受。分层因素包括肿瘤PD-LI状态（IC＜1% VS ≥1%），是否接受过紫杉类治疗，是否存在肝转移和地理区域。主要终点包括研究者评估的PD-L1阳性（IC≥1%）患者和ITT人群的PFS。

研究结果：651名患者接受随机，45%患者PD-L1表达阳性，48%患者接受过紫杉类治疗，31%患者确诊时即为转移，27%患者存在肝转移。在PD-L1阳性患者中，阿替利珠单抗联合紫杉醇组中位PFS为6.0个月，安慰剂联合紫杉醇组为5.7个月（HR，0.82；95%CI，0.60-1.12；P=0.20）；在ITT人群中，阿替利珠单抗联合紫杉醇组中位PFS为5.7个月，安慰剂联合紫杉醇组为5.6个月（HR，0.86；95%CI，0.70-1.05；根据研究方案，未进行统计检验）。在PD-L1阳性患者中，阿替利珠单抗联合紫杉醇组中位OS为22.1个月，安慰剂联合紫杉醇组为28.3个月（HR，1.12；95%CI，0.76-1.65）；在ITT人群中，阿替利珠单抗联合紫杉醇组中位OS为19.2个月，安慰剂联合紫杉醇组为22.8个月（HR，1.11；95%CI，0.87-1.42）。两组患者5级不良反应（安慰剂组2% VS 阿替利珠单抗组2%）和3/4级不良反应（43% VS 49%）发生率相似，发生的不良反应与每种药物的已知不良反应相符。

研究结论：阿替利珠单抗联合紫杉醇未能改善晚期三阴性乳腺癌患者的PFS和OS。没有发现新的不良事件。本研究结果与IMpassion130研究不符的潜在原因尚需进一步探讨。

三阴性乳腺癌由于缺少治疗靶点，化疗一直是主要的治疗手段。继2018年IMpassion130研究结果开创了乳腺癌免疫治疗的先河后，KEYNOTE-355研究结果为晚期三阴性乳腺癌一线免疫治疗再添新证据，IMpassion130和KEYNOTE-355两项研究均证实：无论PD-L1单抗还是PD-1单抗联合化疗均在PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌的治疗获益，因此，美国FDA已批准两种药物用于PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌的一线治疗。然而，在早期乳腺癌领域，尽管免疫检查点抑制剂联合化疗新辅助治疗也获得了喜人的结果，但并未发现预测免疫检查点抑制剂疗效的标记物。IMpassion031的研究结果证实，在白蛋白紫杉醇序贯蒽环的基础上联合阿替利珠单抗显著提高新辅助化疗PCR率，获益人群仍然与PD-L1表达无关。关于免疫检查点抑制剂的化疗搭档的问题，IMpassion131的研究结果引发很多思考，IMpassion131研究与IMpassion130同样的研究设计，仅是化疗药由白蛋白紫杉醇换为紫杉醇，其研究结果与后者却大相径庭，此结果可能与化疗药物疗效、入组患者特征及糖皮质激素的使用有关，具体原因有待进一步的研究分析来确定。

来源：中国医大一院肿瘤内科