2019年9月26日，美国《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）在线发表了中山大学附属第六医院汪建平教授团队FOWARC研究的最终结果，这项备受瞩目的我国结直肠癌领域多中心Ⅲ期临床研究，分别于2015年和2018年两度登上美国临床肿瘤学会（ASCO）口头报告的舞台，相关研究结果也分别于2016年和2019年发表在J Clin Oncol杂志，该研究为我国乃至世界局部进展期直肠癌（LARC）新辅助治疗方案提供了更多选择和证据。

       本报特别采访了研究牵头者之一中山大学附属第六医院邓艳红教授，梳理FOWARC研究，讲述研究背后的故事。

       邓艳红教授：2010年我们这项研究开展前，LARC领域的新辅助放化疗治疗理念在我国逐渐被采纳, 而在临床实践过程中我们发现，放化疗影响手术的层面，并发症发生率较高，如影响肛门、泌尿、生育等功能，严重影响了患者的生活质量；同时，我国放射治疗的资源较为紧张，远不如现在这样发达；随着化疗药物的不断出现，基于以上临床现状，我们最初拟设计一项在LARC治疗中比较放化疗和单纯化疗疗效的临床研究，观察单纯化疗是否能部分取代放疗在LARC治疗中的作用。

       另一方面，当时较多LARC研究均考虑加入奥沙利铂这一药物，以期提高患者的病理完全缓解（pCR）率，达到改善远期生存的目的。但是，西方国家类似的研究均将奥沙利铂作为放疗增敏剂的方式给药，药物的单次剂量负荷较低，而铂类药物往往都是剂量依赖性药物。在本研究开展前，我们已经探索性研究了该药全量给药联合放疗治疗LARC患者的安全性，发现可耐受。因此，在本研究的设计中，我们同时比较了全量化疗联合放疗和西方国家增敏化疗给药方案的疗效。

       最终，我们将患者随机分为了三组：5-FU+放疗（RT）、改良FOLFOX6方案（mFOLFOX6：5-FU+奥沙利铂）+RT，和单纯mFOLFOX6治疗组。

问题一：研究结果显示mFOLFOX6方案治疗组的pCR率优势明显，可是最终三组患者的3年无病生存（DFS）率和局部复发均没有显著差异，如何解读这一结果？是否说明pCR无法代表患者的预后呢？

        邓艳红教授：前期研究结果显示，5-FU+RT、mFOLFOX6+RT和单纯mFOLFOX6组的pCR率分别为14.3%、28%和6.1%，各组分别有37.6%、57.4%和35.8%的患者实现了肿瘤显著降期（新辅助治疗后TNM分期由Ⅱ~Ⅲ期降为0~Ⅰ期）。其中，最为瞩目的是mFOLFOX6+RT组，最终pCR率达28%，完成率超过90%，耐受性好，但是pCR率的提高并没有转化成最终患者生存率的提高。分析原因，我们认为可能mFOLFOX6联合放疗仅将对放化疗敏感患者的疗效进一步巩固，即“锦上添花”，而本身对放化疗不敏感的患者仍然会出现疾病的复发和转移。

       尽管如此，单纯pCR率的提高也有着重要的临床意义，它增加了患者后续考虑实施等待观察策略的可能性，从而为患者保留肛门提供了机会。

问题二：本研究一大亮点是发现了周围神经受累是LARC患者局部复发、DFS的独立预测因素。

       邓艳红教授：临床实践和国际大会交流过程中，我们都会提到肿瘤累及周围神经是高危因素，是患者预后不良的标志，但是缺乏前瞻性研究数据支持。通过本研究我们发现，术后病理证实周围神经受累患者，局部复发风险较高（较未出现受累患者高达10倍风险），3年DFS率较低，这也是国际上首次证实周围神经受累是LARC患者预后不良的独立危险因素。在临床实践中对于这部分患者，我们建议术后采取更密切的监测。

问题三：放疗在LARC患者治疗中的地位

        邓艳红教授：尽管我们的研究设计决定了我们并不能进行非劣性比较单纯化疗和放化疗联合治疗在LARC中的疗效，但研究结果显示未接受放疗患者与接受放疗患者没有显著性生存差异，该结果为不适合接受放疗的患者进行单纯新辅助化疗，以及为先化疗待疗效评估后判断是否加用放疗的策略提供了证据，尤其是后者应成为未来的主流，因此，对于医疗资源的节约有着重要意义。

       研究中我们还评估了治疗后患者的肛门功能，结果发现三组患者中未接受放疗的患者无论在每日排便次数、Wexner评分、失禁等肛门功能方面，明显优于接受放疗组。尽管这部分患者不能代表整个研究人群，可能存在一定的误差，但该亚组的数据确实客观反映了放疗对肛门功能的影响，这也是我们在临床实践中发现的现实问题。

       邓艳红教授：正如我经常提到的 “没有完美的研究，只有完成的研究”，这句话一直鼓励着我们研究者，无论在研究中遇到什么困难或阻碍，都应该坚持不懈。我们这项多中心临床研究，涉及患者广泛，同时治疗方式包括了放疗、化疗和手术治疗，因此，实际操作过程中会面临各种问题，研究团队的每位研究者都能积极地面对各种挑战，齐心协力，同时联合第三方监察公司保证研究进度的同时严保研究质量，最终成就了这项有国际影响力的研究。

       同时我们也衷心感谢每一位患者及家属的参与，临床研究始于临床，起步于患者，最终也是患者受益，现在越来越多的大型临床研究由我国学者牵头完成，一方面是我国临床研究的进步，另一方面，只有这种基于我国患者数据的临床研究才能真正实现我国患者诊疗水平的提高。

       邓艳红教授：FOWARC研究后，我们继续开展了两项结直肠癌的新辅助治疗临床研究，其中一项是三药联合新辅助治疗方案的研究，另一项mFOLFOXIRI新辅助化疗不常规进行放疗在LARC患者治疗中的应用研究已经发表在《临床结直肠癌》（Clin Colorectal Cancer）杂志，提示更强的化疗有更高的完全缓解率。随着免疫治疗在各个癌肿中的探索，我们也正在开展探讨微卫星不稳定型（MSI）结直肠癌患者进行术前程序性死亡受体-1（PD-1）抗体免疫治疗，初步的结果显示疗效很好，值得期待。

总结

       历经十余年，FOWARC研究完成了基于我国患者数据的多中心临床研究，在LARC患者新辅助治疗中画下了中国人数据浓墨重彩的一笔，期待未来更多临床研究惠泽患者，改善疗效的同时提高患者生活质量！

编辑 ｜ 刘婷（中国医学论坛报）