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问：微生物培养报肺炎克雷白杆菌，药敏结果显示三代头孢敏感而碳青霉烯类药物耐药，这种情况应该如何分析？
佘丹阳教授：
这是一种临床中较少见的情况，原因比较复杂。
首先，与实验室检测方法有关。
在做纸片法药敏试验（KB法）时，三代头孢类抗菌药物相对来说稳定性更好，受实验室检测方法的影响很少；而碳青霉烯类药物（例如亚胺培南等）稳定性稍差，如果纸片保存不当或是存放时间较长，可能出现假耐药结果，即碳青霉烯类药物假耐药。
其次，与细菌的耐药机制有关。
第一，与获得性碳青霉烯酶相关的耐药机制。获得性碳青霉烯酶（Ambler分子分类）主要有3类，包括A类、B类和D类。不同种类碳青霉烯酶的水解活性有所不同，水解的优选底物也不同。例如肺炎克雷伯菌碳青霉烯（KPC）酶当中，部分KPC酶对头孢他啶、头孢吡肟的水解能力较弱，但对于碳青霉烯类药物却有较强的水解能力。如果碳青霉烯酶的产酶量较低，就会导致低水平的碳青霉烯类药物耐药，但是对头孢菌素（例如头孢他啶或头孢吡肟）表现为接近折点的敏感。这是平常所说的低水平耐药的菌株。
可以用三代头孢菌素治疗这种对碳青霉烯类低水平耐药的菌株吗？一般来说还是不推荐。 它是一个敏感性下降的菌株，三代头孢菌素药敏试验可能表现为接近折点的敏感。这种情况下，单独使用三代头孢菌素治疗该菌株，临床效果可能也不会太理想。但是如果真的没有其他可选的抗菌药物（例如其他药物耐药或者不可得），也可以尝试使用大剂量的三代头孢菌素治疗。有专家建议对于某些产KPC酶的菌株，如果体外药敏试验结果显示三代头孢菌素确实具有一定的抗菌活性，可以采用大剂量的三代头孢菌素联合克拉维酸进行治疗，这种方案可能会有一定作用，但临床并不常用。
第二，与细胞膜通透性下降相关的耐药机制。细胞膜表面有许多外膜蛋白的孔道，对相应的β-内酰胺类抗生素有一定的特异性，当外膜蛋白减少或缺失时，细胞膜通透性会降低，从而阻止相应的药物进入细菌体内而成为菌体耐药的原因之一。
当外膜蛋白缺失与AmpC酶同时存在，会出现碳青霉烯类药物耐药的结果。头孢吡肟不会因为外膜蛋白缺失而出现耐药，而且它对产AmpC酶的菌株也有抗菌活性，药敏试验结果可表现为敏感。
当外膜蛋白缺失与超广谱酶（CTX-M酶）同时存在时，会出现碳青霉烯类药物耐药的结果。CTX-M酶对头孢噻肟的水解能力较强，对头孢他啶的水解能力较弱或者几乎不水解，单纯从体外测定的药敏数值上看，头孢他啶的折点较低。
以上情况是由于外膜蛋白缺失导致的膜通透性下降，再加上产超广谱酶或者AmpC酶同时存在，导致碳青霉烯类药物耐药而药敏结果显示三代头孢敏感。
指导专家： 解放军总医院呼吸内科 佘丹阳教授
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