徐禹 武汉大学中南医院  撰稿

引言

非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌中最为常见的类型，约占据所有肺癌病例的 85%。在 NSCLC 的疾病谱里，局部晚期 NSCLC，通常对应着 III 期，其治疗难度极大，这主要归因于它复杂的疾病特征和显著的异质性。处于这一阶段的肿瘤，往往已经侵犯到周围的组织，或者出现了区域淋巴结转移的情况，不过所幸尚未发生远处转移。由于病情的复杂性，治疗策略的抉择需全面考量肿瘤的大小、位置、侵犯范围、患者的身体状况、年龄、合并症等多种因素，目的在于最大程度地提升治疗效果，实现患者生存获益的最大化。近年来，随着医学研究的持续深入，基础与临床研究的成果不断涌现，为局部晚期 NSCLC 的治疗带来了新的曙光，其治疗理念和方法也在持续迭代更新。

局部晚期 NSCLC 的分类与挑战

分期与可切除性分类

III 期 NSCLC 可进一步细分为 IIIA、IIIB 和 IIIC 期 。从治疗角度，又可分为可手术切除、潜在可切除和不可手术切除。这种分类对于制定个体化治疗方案至关重要。例如，IIIA 期部分患者可能适合手术切除，而 IIIC 期患者大多难以通过手术根治。可切除性的判断并非仅基于肿瘤分期，还需考虑患者的整体健康状况、心肺功能以及肿瘤与周围重要结构的关系等。如肿瘤侵犯大血管或重要器官，可能使原本分期较早的患者失去手术机会。

治疗挑战

与早期和晚期 NSCLC 相比，局部晚期 NSCLC 治疗面临诸多独特挑战。首先，肿瘤的局部侵犯和区域淋巴结转移增加了手术完全切除的难度，即使手术，术后复发风险也较高。其次，同步放化疗是不可切除患者的标准治疗模式之一，但部分患者难以耐受其不良反应，如放射性肺炎、食管炎等，严重影响生活质量和后续治疗的进行。此外，如何在提高局部控制率的同时，有效预防远处转移，也是亟待解决的问题。免疫治疗和靶向治疗的出现虽为局部晚期 NSCLC 带来新希望，但如何精准筛选获益人群，优化联合治疗方案，仍需深入探索。

治疗方式与策略

手术治疗

对于可切除的局部晚期 NSCLC，手术在综合治疗中占据重要地位。手术方式主要包括肺叶切除、全肺切除以及系统性淋巴结清扫。完全性切除（R0 切除）是手术治疗的目标，可显著提高患者生存率。然而，实际临床中，部分患者虽初始评估为可切除，但手术过程中可能发现肿瘤侵犯范围超出预期，导致无法实现 R0 切除。近年来，新辅助治疗（术前化疗、免疫治疗或联合治疗）的应用逐渐增多，旨在缩小肿瘤体积，降低分期，提高手术切除率和病理完全缓解率。例如，新辅助铂类化疗联合免疫治疗在部分 PD - L1 高表达的 II - IIIA 期患者中，与单独新辅助铂类化疗相比，改善了无事件生存期和总生存期 。对于临界可切除或潜在可切除患者，新辅助治疗可能使其获得手术机会，但这仍需更多临床试验验证。

放射治疗

放射治疗在局部晚期 NSCLC 治疗中发挥着关键作用，尤其是对于不可切除患者。根治性放疗可单独应用，也可与化疗联合。同步放化疗已成为不可切除局部晚期 NSCLC 的标准治疗模式之一，相比序贯放化疗，同步放化疗能显著提高局部控制率和生存率 。精准放疗技术的发展，如调强放疗（IMRT）、图像引导放疗（IGRT）等，提高了放疗的准确性，在保证肿瘤靶区足够剂量照射的同时，最大限度减少对周围正常组织的损伤，降低放射性不良反应的发生。对于术后病理提示切缘阳性、纵隔淋巴结转移等高危因素的患者，辅助放疗可降低局部复发风险。

化学治疗

化疗在局部晚期 NSCLC 治疗中是重要组成部分。无论是术前新辅助化疗、术后辅助化疗，还是与放疗联合用于不可切除患者，化疗都有助于控制肿瘤生长、消灭微小转移灶。常用的化疗药物包括铂类（顺铂、卡铂）、紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞等。含铂双药方案是标准化疗方案，不同药物组合各有优劣，选择时需考虑患者年龄、身体状况、肿瘤组织学类型等因素。例如，对于非鳞癌患者，培美曲塞联合铂类方案可能更具优势；而对于鳞癌患者，紫杉醇联合铂类方案应用较为广泛。化疗的主要不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、脱发等，在治疗过程中需密切监测并及时处理，以保证化疗的顺利进行。

免疫治疗

免疫治疗的出现改变了局部晚期 NSCLC 的治疗格局。免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点通路，激活机体自身免疫系统识别和杀伤肿瘤细胞。在不可切除局部晚期 NSCLC 中，同步或序贯放化疗后进行免疫维持治疗取得了显著疗效。如 PACIFIC 研究中，同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗，使患者 5 年生存率超过 40% 。基于此，免疫维持治疗已成为不可切除局部晚期 NSCLC 的标准治疗策略之一。此外，也有研究尝试在治疗早期阶段加入免疫治疗，如诱导化免 + 放化疗 + 免疫巩固治疗模式，初步结果显示安全性良好，疗效可靠，可能进一步改善患者生存预后 。但免疫治疗并非对所有患者有效，且可能出现免疫相关不良反应，如免疫性肺炎、内分泌疾病等，需要密切监测和管理。

靶向治疗

对于存在驱动基因突变的局部晚期 NSCLC 患者，靶向治疗具有重要意义。常见的驱动基因突变包括 EGFR、ALK、ROS1 等。针对这些突变的靶向药物可特异性作用于肿瘤细胞的信号传导通路，抑制肿瘤生长。在晚期 NSCLC 中，靶向治疗已取得显著疗效，显著延长患者无进展生存期和总生存期。然而，在局部晚期 NSCLC 中，靶向治疗的应用仍处于探索阶段。例如，对于 EGFR 突变阳性的不可切除局部晚期 NSCLC 患者，同步放化疗后给予 EGFR - TKI 靶向维持治疗的疗效，目前正在研究中。已有回顾性研究显示，与度伐利尤单抗相比，接受 EGFR - TKI 的患者具有更长的中位无病生存期 ，但仍需更多前瞻性研究验证。靶向治疗的不良反应相对化疗较轻，主要包括皮疹、腹泻等，患者耐受性较好。

不同治疗模式的疗效与数据

传统治疗模式疗效

在免疫治疗和靶向治疗广泛应用之前，局部晚期 NSCLC 接受传统治疗（手术、放疗、化疗单独或联合）的疗效有限。有研究显示，IIIA、IIIB 和 IIIC 期 NSCLC 患者采用传统治疗的 5 年生存率约为 36%、26%、13% 。手术切除的患者，即使实现 R0 切除，仍有较高复发风险。不可切除患者接受同步或序贯放化疗，虽能一定程度上控制肿瘤，但远处转移仍是导致治疗失败的主要原因。化疗药物的不断更新和放疗技术的改进，在一定程度上提高了疗效，但整体提升幅度有限。

免疫联合治疗疗效

免疫治疗联合放化疗或其他治疗方式，显著改善了局部晚期 NSCLC 患者的生存。除了 PACIFIC 研究中同步放化疗后免疫维持治疗的优异结果外，其他免疫联合治疗模式也展现出良好前景。如中山大学肿瘤防治中心的 Lungmark 研究，探索替雷利珠单抗＋化疗用于 II - IV 期 NSCLC 患者，在潜在可切除队列的 III 期患者中，取得了较高的手术切除率、R0 切除率、主要病理缓解率和病理完全缓解率 。诱导化免 + 放化疗 + 免疫巩固治疗模式的研究中，患者安全性良好，且诱导治疗后的 ctDNA 清除率对无进展生存期和总生存期具有良好预测价值 。但同步放化免三联治疗的一系列三期研究结果不理想，目前不建议临床常规应用 。

靶向治疗相关疗效

在局部晚期 NSCLC 靶向治疗研究方面，虽进展相对较慢，但也有一些探索成果。如针对 EGFR 突变阳性患者的研究，初步显示出靶向治疗在特定人群中的优势。然而，由于纳入研究的患者数量有限，且多为回顾性分析，靶向治疗在局部晚期 NSCLC 中的最佳应用时机、治疗方案等仍不明确，需要大规模前瞻性临床试验进一步研究。对于 ALK、ROS1 等其他驱动基因突变阳性的局部晚期 NSCLC 患者，靶向治疗的研究也在逐步开展，有望为这些患者提供更有效的治疗选择。

治疗中的问题与解决方案

患者耐受性问题

无论是同步放化疗，还是免疫联合治疗，部分患者因无法耐受不良反应而影响治疗进程。例如，同步放化疗中的放射性损伤，如放射性肺炎、食管炎，严重时可导致患者呼吸困难、吞咽困难，甚至危及生命。免疫治疗相关不良反应，如免疫性肺炎、内分泌疾病等，也会影响患者生活质量和治疗依从性。解决方案包括在治疗前全面评估患者身体状况，选择合适的治疗方案和剂量。对于无法耐受同步放化疗的患者，可考虑序贯放化疗或探索其他治疗模式，如化疗联合免疫治疗的去放疗模式（如 EVOLUTION 研究 ）。在治疗过程中，密切监测不良反应，及时给予相应治疗，如使用激素治疗免疫相关不良反应，以减轻患者痛苦，保证治疗顺利进行。

精准治疗与生物标志物探索

目前，局部晚期 NSCLC 治疗缺乏精准预测生物标志物，导致无法准确筛选出从免疫治疗、靶向治疗中获益的患者。例如，PD - L1 表达虽可作为免疫治疗疗效预测的参考指标，但并非绝对，部分 PD - L1 低表达或阴性患者也可能从免疫治疗中获益。寻找更精准的生物标志物，如肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、基因表达谱等，是当前研究热点。此外，液体活检技术，如检测循环肿瘤 DNA（ctDNA）中的微小残留病灶（MRD），在评估治疗疗效、预测复发转移方面具有潜在价值。吴一龙教授团队研究显示，通过监测 ctDNA - MRD，可提前预测患者复发转移风险，指导治疗决策 。精准治疗的实现还需结合多组学技术，全面分析患者肿瘤特征，为每位患者制定个体化治疗方案。

结论与展望

局部晚期 NSCLC 治疗在过去几十年经历了从传统治疗到免疫、靶向治疗的重大变革，多种治疗方式的联合应用显著提高了患者生存率。然而，仍存在诸多未解决问题，如进一步优化治疗方案以提高疗效、降低不良反应，精准筛选获益人群，探索更有效的生物标志物等。未来，随着基础研究的深入和临床研究的不断开展，有望开发出更多新型治疗药物和技术，如肿瘤疫苗、细胞免疫治疗等，为局部晚期 NSCLC 患者带来更多生存希望。同时，多学科诊疗团队（MDT）模式将在治疗决策中发挥更重要作用，通过综合考虑患者个体情况、肿瘤特征等多方面因素，制定最适合患者的治疗方案，实现局部晚期 NSCLC 的精准、个体化治疗，进一步改善患者预后和生活质量。

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