潘跃银教授、梁斐教授访谈视频

潘跃银教授：目前晚期肺鳞癌的治疗仍存在很多未被满足的临床需求，ASTRUM-004研究凭借其高水准的设计为填补该领域未尽之需提供了高级别证据。

其一，ASTRUM-004研究作为全球多中心临床试验，全程按照最为严格的国际标准规范实施。

其二，研究共入组了来自6个国家、85家中心的537例患者，使证据具有广泛代表性，其中亚裔人群共359例，样本量大，且全部来自中国，确保了研究证据对中国临床实践的指导价值。

其三，开放标签试验中所有相关人员均知晓治疗分组信息，可能会带来某种程度的偏倚。而ASTRUM-004研究是随机、双盲、对照设计的Ⅲ期临床试验，较开放标签试验更为严谨，避免了人为偏倚，使得结果也更加可靠、可信。同时，ASTRUM-004研究的主要终点PFS采用独立影像评估委员会（IRRC）盲评，较研究者评估更为客观。

其四，在肺鳞癌免疫联合化疗的临床研究中，ASTRUM-004是首个试验组和对照组均使用更优的白蛋白紫杉醇的全球多中心Ⅲ期临床试验，一方面保障了受试者利益最大化，同时尽管对照组疗效和安全性潜在提升，斯鲁利单抗组依然全面获益，更有力地验证了药物优势。

梁斐教授：HR是评价药物临床获益非常重要的指标，它代表了整个随访时间内试验组和对照组单位时间的相对死亡风险比，HR小于1表示单位时间内死亡风险降低。HR的主要优点有两大方面：其一，它是一个相对的指标，比单纯的中位值的延长或PFS率、OS率更为客观和全面。具体而言，HR受到数据结构和成熟度的影响相对较小，因为样本量就是基于得到稳定的HR来计算的；同时，HR会用到截止数据分析时产生的所有数据，比中位值更加全面。其二，HR均衡了试验组和对照组之间的差异，更适合用于不同研究之间的间接比较。尽管头对头比较是“金标准”，但当缺乏头对头比较数据时，HR用于跨研究比较是一个更加全面的指标，其在ESMO、ASCO开发的临床获益评价量表中占据了非常重要的地位。以ASCO的量表为例，评价药物临床获益的标准基本完全基于HR值，HR值越低，临床获益越大。那么HR小到多少才被认为具有临床意义？国家药品监督管理局（NMPA）对晚期NSCLC的要求是：OS的HR需≤0.8，PFS的HR需≤0.7。

具体到ASTRUM-004研究，截至2023年1月31日，中位随访长达31.1个月。全人群中斯鲁利单抗联合化疗组中位PFS为8.3个月，HR值为0.55（95%CI:0.43~0.69,P＜0.001），疾病进展和死亡风险降低了45%，PFS显著延长（图1），且这样的PFS获益在各个亚组呈现高度的一致性。中国亚组人群中位PFS长达9.9个月，HR值为0.43（95%CI:0.32~0.58,P＜0.001），疾病进展和死亡风险降低达57%（图2），获益更为突出。

图1.ASTRUM-004研究全人群PFS结果

图2.ASTRUM-004研究亚裔人群PFS结果

OS方面，全人群中，斯鲁利单抗联合化疗组的中位OS为22.7个月（图3）,HR值为0.73（95%CI:0.58~0.93,P=0.010）,P值大幅跨越了预设的0.046的显著性边界。ESMO ASIA 2023大会上，中国亚组的中位OS重磅公布，长达27.4个月（图4）,较对照组提升9个月，HR值为0.62（95%CI:0.47~0.82,P＜0.001）,死亡风险降低达38%。

图3.ASTRUM-004研究全人群OS结果

图4.ASTRUM-004研究亚裔人群OS结果

由此可见，ASTRUM-004研究无论是PFS还是OS均达到了具有统计学意义的显著获益，而中国亚组突破性的疗效数据更为斯鲁利单抗治疗我国晚期肺鳞癌患者提供了高级别的循证医学证据，具有重要的指导意义。

梁斐教授：斯鲁利单抗联合化疗组的PFS获益有效转化为了OS获益，首先是因为药物临床疗效过硬，这是必要的先决条件，同时也离不开合理、科学的研究设计。首先，从药品审评审批政策和临床需求角度，国家药品监督管理局（NMPA）接受多项晚期NSCLC一线免疫治疗Ⅲ期研究以PFS为主要终点获批，而OS也是临床非常关注的终点。因此ASTRUM-004研究的主要终点为PFS，OS作为关键次要终点，非常合理，在肺癌领域也非常常见，比如KEYNOTE-024研究、FLAURA研究等也都采用了这样的生存终点设置。

第二，从统计学角度，ASTRUM-004研究针对OS制定了非常完备的统计分析计划，包括参与α控制（控制策略是在PFS检验具有统计学差异的基础上再进行OS检验）、针对OS计算样本量、预设了两次期中分析和一次最终分析。OS第一次期中分析在PFS结果达到统计学差异时进行；第二次期中分析和最终分析时间均以事件数为驱动，分别在累计198例和299例OS事件时进行。三次分析的α界值分别为0.0002、0.0012和0.046，因此要求最终分析时P值应小于0.046。基于这样合理、严格、科学设计得到的OS结果足以支撑确证性的结论，其证据级别与PFS和OS双主要终点设计的OS证据级别是等同的，都可以支持适应症上市和指南推荐。

值得注意的是，ASTRUM-004研究的大样本量和长时间随访确保了OS数据的高成熟度，从其全人群和亚裔人群的Kaplan-Meier曲线（图3和图4）均可以看到这一点。如果OS数据成熟度不足，可能导致中位OS水平不稳定。比如KEYNOTE-024研究第一次更新中位OS时是30个月，但5年随访结果公布时却降为26.4个月。因此，ASTRUM-004研究OS数据良好的成熟度进一步夯实了结果的稳定性和可靠性。此外，无论是NSCLC还是SCLC的研究，PFS获益未能转化为OS获益者并不鲜见，提示我们PFS与OS一致获益并非必然。

ASTRUM-004研究全人群最终生存数据于2023 WCLC公布，全人群中斯鲁利单抗联合化疗组中位PFS为8.3个月（图1），中位OS达22.7个月（图3），均具有统计学和临床双重意义，PFS获益成功转化为OS获益。这一结果的获得，优秀药物与科学设计缺一不可。

潘跃银教授：ESMO ASIA 2023大会上，我们看到在中国亚组中，斯鲁利单抗联合化疗组中位PFS长达9.9个月。目前已有多种免疫检查点抑制剂获批了晚期肺鳞癌一线治疗适应症，中位PFS一般在7个月左右，此前报告的最长数据为8.5个月。由此，ASTRUM-004研究中国亚组的研究结果，创造了当前同类研究中最长的中位PFS，其中位OS长达27.4个月，获益显著。安全性方面，中国亚组中同样未观察到斯鲁利单抗新的安全性信号。从临床研究数据来看，斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇加铂类化疗为我国晚期肺鳞癌患者提供了一种高效且安全的新选择。

那么回到真实世界临床实践，斯鲁利单抗在国内上市一年多以来，本中心已经应用其治疗过不少的患者，无论是用于ES-SCLC还是肺鳞癌一线治疗，斯鲁利单抗的疗效和安全性都与ASTRUM-005研究、ASTRUM-004研究高度相符，经得起实践检验。斯鲁利单抗常见不良反应也与研究中观察到的一致，可控易处理，没有发现特殊的少见不良反应发生。作为一种新的免疫治疗选择，斯鲁利单抗为广大肺癌患者带来了更长生存的希望。