团队系列成果简介

2014年，徐瑞华、王峰教授团队牵头在美国胸外科医师学会会刊《胸部外科学年鉴》（Annals of ThoracicSurgery）杂志上发表了全球首个大规模的SCCE回顾性队列研究，纳入了全国多中心共211例SCCE患者。该研究结果表明，根治性手术能显著提高早期（Ⅰ/ⅡA期）SCCE患者的中位生存时间（29.0个月对17.4个月）；而对于中期患者（ⅡB/Ⅲ期），化疗相比于根治性手术可显著延长患者的生存期（12.5个月对4.0个月）；对于晚期（Ⅳ期）的患者，放化疗对比单纯化疗可显著提高患者的生存期获益（13.2个月对8.9个月）。这是首次基于扎实的循证医学证据提出的SCCE的分期诊疗策略。

2018年，徐瑞华、王峰教授团队牵头在知名期刊《细胞研究》（Cell Research）杂志上发表了全球首个SCCE全外显子组图谱。该研究从基因组的角度鉴定了8个SCCE最常见突变基因，包括TP53、RB1、NOTCH1、FAT1等，并进一步通过与食管鳞癌（ESCC）、食管腺癌、头颈鳞癌、小细胞肺癌等肿瘤的基因组特征进行了横向比较，证实了SCCE与ESCC在基因组特征上的高度相似性，为SCCE新型治疗策略的形成奠定了坚实基础。

2020年，徐瑞华、王峰教授团队牵头在著名免疫领域期刊《临床与转化免疫学》（Clinical&TranslationalImmunology）杂志上发表了首个基于深度全转录组测序的SCCE的图谱分析。该研究通过对9对SCCE样本进行深度全转录组测序，并与正常食管黏膜及其他癌种数据对比，发现细胞周期、p53及Wnt通路在SCCE中显著异常，微环境中虽然存在较高的免疫细胞浸润但整体呈免疫抑制状态，主要原因是CD276、LAG-3等检查点分子上调，M2型巨噬细胞富集；同时还发现癌旁组织炎症活性显著高于健康对照，进一步提示局部免疫激活可能被肿瘤抑制，揭示了解除SCCE肿瘤微环境免疫抑制的潜在获益。该研究从深度全转录组学的角度揭示了SCCE所具有的免疫抑制微环境，首次提出了SCCE患者可能从免疫治疗中获益的科学假设。

本次发表于《分子肿瘤》杂志的这项基于单细胞转录组测序解析SCCE生态系统的研究旨在进一步解析SCCE的肿瘤微环境，开发新的治疗手段和诊治策略。研究由徐瑞华、王峰、赵齐教授带领团队开展，整合了10例SCCE患者肿瘤组织，并联合ESCC患者肿瘤组织以及正常组织进行对照，通过单细胞转录组及免疫组库测序技术，绘制了全球首个SCCE单细胞转录组图谱，解析其独特的血管诱导微环境，并进一步通过基础研究和翔实的临床数据证实了抗血管治疗在SCCE中的潜在价值。

编委点评

根据2020年的流行病学数据，食管癌是全球第六大癌症相关死亡原因。SCCE是一种原发于食管的罕见肿瘤，是最常见的肺外小细胞癌，占食管原发肿瘤的0.8%~2.4%，恶性程度非常高，兼具神经内分泌特性和超强侵袭性，约80%患者初诊即为晚期，中位生存时间仅为8个月至13个月。由于该肿瘤发病率低，学术界对SCCE的诊治仍缺乏共识，治疗手段极其有限。因此，进一步深入探究SCCE的分子特征和肿瘤微环境，对开发SCCE的治疗新策略具有重要价值。

自2012年起，中山大学肿瘤防治中心的消化肿瘤团队便对这一高度侵袭性的癌种展开了深入的研究，在徐瑞华教授的带领下，我们团队前期已取得了一系列开创性的研究成果，包括2014年发表了全球首个大规模SCCE回顾性研究结果，确立了SCCE分期诊疗策略；同时，为了深入理解SCCE的分子特征，在2018年首次对SCCE进行了全面的基因组学分析，揭示了其关键的基因组变异，并为其发病机制提供了见解；此外，还展示了SCCE与食管鳞状细胞癌之间的基因组相似性，利用超深度全转录组测序分析了9对SCCE样本的表达谱，并将其与正常食管黏膜及其他癌症类型的公开转录组数据集进行比较，进一步探索了SCCE的免疫微环境，并为部分SCCE患者可能从免疫检查点阻断治疗中获益提供了证据。然而，尽管已经取得了一系列开创性研究成果，但目前对SCCE生态系统缺乏深入了解仍是管理这一致命疾病的重大挑战，并阻碍了更有效治疗策略的开发。

为了进一步解析SCCE的肿瘤微环境，开发新的诊疗手段，团队在研究中整合了SCCE和ESCC患者的肿瘤组织与正常组织对照，横向比较ESCC和SCCE的单细胞图谱，发现了芽生血管内皮亚群Endo_ESM1在SCCE中高度富集。进一步分析发现，该内皮细胞亚群与肿瘤相关血管诱导巨噬细胞和周细胞密切联系，构成了SCCE中的血管诱导微环境，表明抗血管治疗在SCCE中具有潜在应用价值。为了探究SCCE与食管鳞癌在免疫微环境上的异同，我们采用了无监督聚类的手段构建了基于单细胞转录组学的食管癌生态分型，并鉴定出了高度富集肿瘤相关中性粒细胞，以及与SCCE不良预后高度相关的EC1生态型；此外，我们通过NMF的手段解析了肿瘤细胞的元模块（Metaprogram）。从单细胞水平揭示了上皮细胞的转录异质性，并鉴定出了与肿瘤不良预后高度有关的上皮神经内分泌特征。这些分子分型进一步提高了我们对于SCCE这一罕见癌种的科学认识。

总之，本研究通过单细胞转录组学，结合临床队列和治疗信息，成功地绘制了SCCE全球首个单细胞转录组图谱，揭示了SCCE中活跃的血管生成特征，首次提出了抗血管治疗在这一罕见癌种的应用前景。同时研究首次解析了SCCE的微环境生态型，鉴定出了与不良预后高度相关的神经内分泌上皮元模块，这些为SCCE的精准治疗和临床决策提供了重要的指导。

中山大学肿瘤防治中心 王峰 审阅

中国医学论坛报 胡岳 整理

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