既往EV103研究显示enfortumab vedotin（EV）联合帕博利珠单抗在顺铂不耐受晚期尿路上皮癌（UC）患者的一线治疗中客观有效率（ORR）达到73.3%，中位无进展生存（PFS）时间达到12.3个月，显著优于常规治疗。因此，2023年4月，美国食品与药物管理局（FDA）加速批准了EV联合帕博利珠单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌且顺铂不耐受的成年患者。

EV联合帕博利珠单抗用于晚期尿路上皮癌一线治疗的随机对照3期临床研究EV-302（也被称为KEYNOTE-A39）研究作为确证性临床试验，为全球注册提供依据。纳入886例既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌、且能耐受含铂化疗的患者，随机1:1接受EV+帕博利珠单抗或化疗（顺铂或卡铂+吉西他滨，最多6个周期）。主要研究终点是BICR评估的PFS期和总生存（OS）期，旨在评估EV+帕博利珠单抗联合治疗在晚期UC一线治疗的疗效与安全性。

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的结果显示，联合治疗显著改善了患者的PFS及OS数据，达到双重主要研究终点。对比铂类联合吉西他滨化疗，EV联合帕博利珠单抗治疗的患者PFS期显著延长（12.5个月 对 6.3个月，HR 0.45，P<0.00001），疾病进展风险降低55%。同时，显著延长OS期（31.5个月对16.1个月，HR 0.47，P<0.00001），死亡风险降低53%。包括是否顺铂耐受治疗、是否存在肝转移和PD-L1表达水平在内，所有预定义亚组的OS期结果一致获益。

在2024 ASCO GU上公布了先前未报告的亚组分析结果。结果显示包括种族、内脏转移/单纯淋巴结转移以及肾功能情况在内的各预设亚组中，EV联合帕博利珠单抗治疗组PFS期和OS期均显著延长。无论是肾功能不良的还是肾功能正常的患者均能显著获益，可降低死亡风险50%。

既往研究显示大约 50% 的UC患者不适合接受基于顺铂的化疗，因此联合方案为更多、更广泛的晚期UC患者提供更长的OS期和PFS期，为晚期UC的治疗开启了新篇章。但应用中应警惕FDA提出严重的皮肤反应的黑框警告：包括Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）等，应予重视。

肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）具有进展快、易远处转移的特点，根治性手术后，仍有50%患者将会出现肿瘤复发或转移。既往研究已经证实MIBC术前新辅助治疗的价值，但局限高危膀胱尿路上皮癌术后辅助治疗仍缺乏高级别循证医学证据。

CheckMate-274研究是首个UC辅助免疫治疗获得阳性结果的Ⅲ期临床试验，旨在评估纳武利尤单抗对比安慰剂用于根治手术后高复发风险UC患者辅助治疗的疗效与安全性。主要研究终点显著获益，与安慰剂相比，在所有随机人群中，1年期纳武利尤单抗治疗组的中位DFS期显著延长一倍以上（22.0个月 对 10.9个月），复发或死亡风险降低29%（HR 0.71，95%CI：0.58~0.86）。在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中，纳武利尤单抗组的中位DFS期是对照组的六倍以上（52.6个月 对 8.4个月），疾病复发或死亡风险降低48%（HR 0.52，95% CI：0.37~0.72）。纳武利尤单抗辅助治疗根治性切除术后有高复发风险的UC患者可带来长期稳定的生存获益。

在安全性方面，纳武利尤单抗安全性可耐受，没有发现新的安全信号。基于该研究结果，纳武利尤单抗获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药用于接受根治性切除术后伴有高复发风险的尿路上皮癌（UC）患者的辅助治疗，成为我国首个获批用于UC辅助治疗的PD-1抑制剂。

AMBASSADOR Alliance A031501研究的试验设计与CheckMate-274研究相似，2024 ASCO GU公布了该研究的中期数据。结果显示，与观察（Obs）相比，MIUC患者术后接受1年期帕博利珠单抗辅助治疗可显著延长中位DFS时间一倍以上（29.0个月 对 14.0个月），降低复发或死亡风险31%（HR 0.69，95%CI 0.55~0.87；P=0.0013）。中位OS期在帕博利珠单抗辅助治疗组和Obs组未见差异（50.9个月对 55.8个月，HR 0.98，P=0.88），这可能部分受到了Obs组中有21%的患者接受了一种免疫检查点抑制剂治疗的影响。3级以上AEs发生率分别为48.4%和31.8%，帕博利珠单抗组没有发现新的安全信号。

以PD-1单抗为代表的免疫治疗为UC全病程管理和MDT模式的发展提供了可能。帕博利珠单抗辅助治疗数据再度为MIUC术后辅助免疫治疗的推荐提供了强有力的证据支持。未来需要进一步建立MIUC复发风险模型，开发疗效预测标志物，探索联合治疗的新可能。采取多学科诊疗（MDT）模式结合患者特点为患者综合制定“个性化”的治疗方案。