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本文已全文刊登于《中国医学论坛报·肿瘤周刊》2020年12月10日B1版。

2010年，ToGA研究在《柳叶刀》（Lancet）杂志正式发表，俨然平地一声惊雷，意味着HER2阳性的晚期胃癌正式有了靶向药物可以用于延长患者生存，由此开启了胃癌靶向治疗的新时代。难能可贵的是，在东西方围手术期治疗方案难以趋同的时候，这个靶向治疗的结论却几乎毫无异议。

十年来，血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）抑制剂雷莫芦单抗（ramucirumab）从晚期胃癌三线艰难走到二线，国产抗血管生成类药物阿帕替尼也开始登上晚期胃癌三线治疗的舞台。然而，十年的漫长里程中，更多的是包括mTOR抑制剂、cMET抑制剂在内众多胃癌靶向治疗研究失败的辛酸涕泪。曲妥珠单抗试图进一步提高HER2阳性胃癌患者围手术期疗效的临床研究，也是出师未捷。

如果说，2010年是胃癌靶向治疗的元年，那么，十年之后的2020年，似乎可以看成是胃癌免疫治疗的起点。

2020年9月，Checkmate 649研究的初步结果在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上震撼公布，HER2阴性晚期胃癌一线终于迎来了第一个可能延长生存的程序性死亡受体（PD）-1抗体纳武利尤单抗（nivolumab）。姗姗来迟，却依旧让人怦然心动。这是继2020年3月份纳武利尤单抗作为第一个胃癌免疫治疗药物，在国内获批治疗晚期胃癌三线治疗后的又一喜讯!

获得可喜可贺结果的同时，再细品Checkmate 649研究，余味悠长。关于标志物的选择，官方给出的结果是在所有患者中，纳武利尤单抗联合化疗带来总生存（OS）期的显著获益，接受纳武利尤单抗联合化疗患者的中位OS期为 13.8个月，而仅接受单独化疗患者的中位OS期为11.6个月。通过研究数据的公布，它能带给我们哪些启示？

由于目前未看到这项研究的完整版本，从官方提供数据中可以揣测一二。所有随机的1581例患者，有955例（60.4%）显示肿瘤细胞及周围组织免疫细胞的PD-L1表达评价指标CPS≥5，1296例（81.9%）患者CPS≥1，这与真实世界患者CPS比例出入较大（KEYNOTE-061研究前期随机样本评估提示，胃癌人群中CPS≥1比例不到60%，富集后最终CPS≥1比例在67%，CPS≥5比例在31%）。

个人推测Checkmate 649研究的入组情况有两种可能：一是在开始不加选择的入组部分患者后，发现CPS较高的患者可能预后更好，从而重新进行了富集设计，设置了CPS≥5的门槛，以CPS≥5的亚人群为主要研究对象进行后续的随机试验；二是全部是随机入组，但在实施的过程中，出现了研究者个人选择CPS≥5进行随机入组的倾向。这样，最终结果中，CPS≥5的患者占有了主要的权重，这部分患者较好的疗效，掩盖了CPS＜1甚至CPS＜5的入组患者相对不佳的疗效。可以大胆假设，如果把CPS＜5或者CPS＜1的患者单独拿出来分析，疗效应该会有所影响。所以严格来说，CPS≥5作为首要研究指标的该部分结果，才是比较可靠的结论。

实际上，几乎同时公布的纳武利尤单抗另一项ATTRACTION-4研究，就是针对没有标志物选择的晚期胃癌一线治疗，尽管纳武利尤单抗在无进展生存（PFS）期方面取得优效，但最关键的OS期方面还是折戟沉沙。这提示我们，和靶向治疗一样，实体肿瘤的免疫一线治疗需要进行严格的标志物筛选，否则很难取得良好的结果。

目前国内已有的PD-1抑制剂中，除了帕博利珠单抗、纳武利尤单抗，还有国产的卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗等。那么，这些PD-1抗体可以通用吗？

从表面上看，这些药物的作用原理都是类似的。当肿瘤细胞侵及人体中的时候，免疫细胞，尤其是T细胞是对抗肿瘤细胞的主力军。PD-1作为T细胞表面的一种受体蛋白，会与肿瘤细胞表面表达的一种配体蛋白PD－L1发生作用。PD-L1一旦和PD-1结合，就会诱导T细胞进入静息状态，无法识别癌细胞。2002年，耶鲁大学陈列平教授首次证明了B7-H1（PD-L1）途径是肿瘤免疫逃逸的重要机制。用抗体在体外或体内阻断该途径，均可以恢复T细胞的免疫功能来攻击肿瘤。2006年PD-1抗体的临床试验正式开展。PD-1抗体通过特异的和T细胞表面的PD-1结合，阻止PD-1与PD-L1结合，来释放被抑制的T细胞杀伤肿瘤细胞。

但实际上，不同的PD-1抗体之间还是存在很多的差异。

首先，免疫原性不完全相同。PD-1抗体本质上是单克隆抗体。与针对细胞内靶点的小分子抑制剂药物不同，单克隆抗体只针对细胞表面的受体。最初的单克隆抗体来源于小鼠，容易激发人体过敏反应，副作用大。为降低免疫原性，现代的单克隆抗体制备技术已经把抗原替换程度精细到90%以上的人源化抗体。如帕博利珠单抗属于90%以上的人源化抗体；纳武利尤单抗则是100%人类来源的全人源抗体，理论上几乎不会引发不必要的免疫反应。

其次，结构的修饰优化方式不同。抗体由抗原结合部位（Fab）和可结晶部位（Fc）构成。Fab段可以与特定的抗原结合，特异性识别外来入侵的癌细胞；Fc段可以与免疫效应细胞如巨噬细胞表面表达的Fc受体等结合，从而激活免疫效应清除外来物，包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP），以及补体依赖的细胞毒性作用（CDC）。但是PD-1抑制剂不同点在于，它结合的标靶PD-1是位于T细胞上的，此时的ADCC效应会使正常T细胞耗损，因此，PD-1抗体的研制应尽量避免Fc段结合后的ADCC、ADCP和CDC作用。

为提高抗体的亲和力，各家的PD-1/PD-L1抗体药物的结构是有不同的修饰和优化，甚至在该方面有着各自的专利。如在降低ADCP/ADCC方面，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗均采用了低ADCC活性的IgG4亚型；替雷利珠单抗经基因工程改造了Fc段，阻断与巨噬细胞上的FcγR相结合，消除了ADCP/ADCC效应，从而避免T细胞耗损而影响肿瘤治疗的效果。另外，抗体的特异性、亲和力等方面也存在诸多不同。

更重要的是，在临床治疗效果及副作用方面，不同的PD-1抗体存在着许多差异。譬如，晚期胃癌一线治疗方面，在CPS ≥1 甚至CPS ≥ 10的患者中，KEYNOTE-062研究显示帕博利珠单抗联合化疗并未表现出比单纯化疗更好的效果，这与Checkmate649研究数据迥然不同。因此，PD-1抗体不能相互替代，适应证必须基于自家药物临床试验的结果。

总而言之，对于PD1及PD1抗体在肿瘤中的作用机制，目前为止，仍然是未知多于已知。正如陈列平教授所说，“很多根本的科学问题都还没得到解决”。因此，不能依据机理推导来进行临床用药。一定要根据相应临床研究结果，选择相应的药物。

目前，试图通过外科手术范围的扩大来进一步提高胃癌疗效已极为困难，进展期胃癌疗效的提升，未来将更多依赖于综合治疗，尤其是药物的介入。

而在胃癌的免疫治疗方面，当前大样本的临床数据主要来源于进口的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗，我们期待国产PD-1抗体药物在胃癌治疗上迈开步伐，结合中国患者实际，联合其他治疗手段，开展更多高质量的临床研究，包括胃癌围手术期的新辅助治疗及辅助治疗研究。这也将是未来进一步延长进展期胃癌患者生存的重要途径和方向。

编辑  中国医学论坛报 王淳