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转移性结直肠癌前线探索，呋喹替尼联合化疗方案曙光初现

2023-11-07作者：Kangn资讯

近年来，随着抗血管生成类分子靶向药在结直肠癌领域的应用，转移性结直肠癌患者的整体生存期得到了显著改善，中位生存期达到30个月以上^[1]。分子靶向治疗已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的重要方案，改善了结直肠癌患者预后。

2018年，基于国内大型Ⅲ期FRESCO研究结果，我国自主研发的小分子抗血管生成药物呋喹替尼获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，连续5年以Ⅰ级推荐（1A类证据）写入《CSCO结直肠癌诊疗指南》^[2-6]，为数以万计的中国结直肠癌患者提供了更丰富的治疗手段。

结直肠癌抗血管生成治疗贯穿全程，

呋喹替尼具有一定优势

血管再生在结直肠癌的发病机制中具有重要作用，其中血管内皮生长因子（VEGF）作为血管再生阶段非常重要的因子，参与内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活^[7]。因此，在晚期结直肠癌治疗阶段，抗血管生成药物在一定程度上占据重要地位。目前以VEGF/VEGF受体（VEGFR）通路为靶点的抗肿瘤血管生成药物包括以贝伐珠单抗为代表的大分子单抗与以呋喹替尼为代表的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），但二者机制不尽相同（图1）。

图1. 不同抗血管生成药物通过不同的方式阻断VEGF信号通路

贝伐珠单抗是重组人免疫球蛋白G（IgG）单克隆抗体，主要作用靶点是VEGF-A，间接作用于胞外，通过阻断VEGF的配体与受体结合，抵消VEGF生物学作用，从而达到抗血管生成作用^[7-8]。由于贝伐珠单抗作用靶点为单一的VEGF-A，对VEGF-C/D信号通过无抑制作用，在治疗过程中易产生继发性耐药。有研究表明，贝伐珠单抗持续治疗可导致肿瘤微环境中巨噬细胞（TAM）显著增加，而TAM浸润的增加会降低贝伐珠单抗疗效^[8]。除此之外，贝伐珠单抗的半衰期比较长，大约为20天^[8]，进一步增加了血药浓度积累的风险，导致不良反应发生率增加。

小分子TKI呋喹替尼作为一种高选择性口服VEGFR-1、-2、-3抑制剂，直接作用于胞内，在抗肿瘤的同时减少脱靶毒性，并在最大耐受剂量（MTD）时提供高剂量药物暴露。呋喹替尼口服后可通过抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成进而抑制肿瘤血管生成，发挥抑制肿瘤生长的作用^[9]。不仅如此，呋喹替尼半衰期比较短（仅为35.2~48.5小时），耐药风险低，在临床前研究中，呋喹替尼表现出良好的药代动力学特性，包括吸收快、口服生物利用度高、组织分布合理、药物相互作用风险低^[9]。

前线探索，呋喹替尼联合化疗方案

有望为转移性结直肠癌患者

带来良好生存获益

呋喹替尼作为晚期结直肠癌三线治疗标准方案已获得国内外诸多指南推荐，疗效也在多项临床研究中反复得到证实：全国多中心的FRESCOⅢ期临床研究^[10]结果发表在国际顶尖医学期刊《美国医学会杂志》（JAMA），呋喹替尼凭此研究结果获NMPA批准用于治疗既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者；而全球多中心的FRESCO-2Ⅲ期临床研究结果再登顶刊，全文荣登《柳叶刀》（Lancet）主刊^[11]。那么呋喹替尼能否应用于晚期结直肠癌患者的二线或者一线治疗呢？

在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项有关呋喹替尼联合化疗二线治疗转移性结直肠癌的疗效与安全性的多中心临床研究^[12]重磅公布。该研究的入组标准主要为18岁以上经组织学证实并进行过一线治疗的转移性结直肠癌患者。结果显示，中位随访时间为10.2个月，客观缓解率（ORR）为40.5%，疾病控制率（DCR）达到了91.9%；无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）尚未达到（图2）。该研究结果的总体数据尚未成熟，但目前的中期分析结果显示了较为良好的疗效。

图2. 呋喹替尼联合化疗二线治疗转移性结直肠癌的疗效

呋喹替尼联合化疗方案不仅在转移性结直肠癌二线治疗有所进展，在一线治疗中也进行了探索。在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，武汉大学中南医院周福祥教授牵头开展的一项单臂、开放性、多中心临床研究将呋喹替尼联合化疗（FOLFOX6/FOLFIRI）一线治疗转移性结直肠癌的疗效与安全性的临床研究^[13]更新了研究结果。结果显示，中位随访时间为10.05个月，共对41例患者进行有效性和安全性分析，ORR为82.93%，DCR为97.56%，中位PFS和中位OS数据尚未成熟（图3）。该研究结果表明呋喹替尼联合FOLFOX6/FOLFIRI作为转移性结直肠癌一线治疗方案，显示出了良好的疗效，期待OS和PFS的长期随访数据。

图3. 呋喹替尼联合FOLFOX6/FOLFIRI一线治疗转移性结直肠癌的疗效

呋喹替尼联合化疗方案有望

为转移性结直肠癌患者提高生存质量

呋喹替尼在FRESCO研究和FRESCO-2研究中表现出了良好的安全性，其不良反应类型常见，主要为手足皮肤综合征、高血压等，可通过支持治疗或者剂量调整处理，患者在获得疗效的同时，提高了生存质量。那么呋喹替尼联合化疗在转移性结直肠癌二线甚至是一线治疗中的不良反应是否依旧可控可管理呢？

在上述提到的呋喹替尼联合化疗二线治疗转移性结直肠癌疗效与安全性的研究中，在安全性方面，最常见的治疗相关不良反应（TRAEs）为中性粒细胞减少症（67.6%），大约24.3%的患者出现3/4级TRAEs，包括中性粒细胞减少（21.6%）、白细胞减少（10.8%）、血小板减少（5.4%）、腹泻（2.7%）和手足综合征（2.7%）等，无治疗相关死亡报告。该研究结果反映了呋喹替尼良好的安全性。

上述呋喹替尼联合FOLFOX6/FOLFIRI一线治疗转移性结直肠癌的安全性研究显示，本研究设计中呋喹替尼的用药剂量为3mg，持续口服给药。该用药剂量是根据前期I期药代动力学及剂量爬坡的研究所设定的。虽然呋喹替尼与卡培他滨不良反应特征谱存在相似性，但初步研究结果显示联合用药较单纯化疗并未显著增加不良事件发生率，即两个药物在联合用药期间并不产生毒性叠加。患者的主要TRAEs为1/2级，3级TRAEs分别为中性粒细胞减少（17.07%）、白细胞减少症（12.2%）、谷氨酰转移酶增加（4.88%）高血压（4.88%），没有出现严重不良事件。该方案表现出可耐受的安全性，有望为转移性结直肠癌患者一线治疗带来良好的生活质量。

小结

目前，呋喹替尼已作为转移性结直肠癌患者三线标准治疗方案惠及了众多患者，为其带来了良好的生存获益。基于呋喹替尼疗效与安全性，呋喹替尼联合化疗方案在转移性结直肠癌患者的二线及一线治疗中同样表现出很好的结果。部分患者对现有的一线或者二线治疗耐受性差，并且经过一线或二线治疗后其耐受性还可能会进一步下降。

参考文献：

[1].沈才路,邓艳红.结直肠癌靶向标志物研究进展[J].肿瘤综合治疗电子杂志, 2020, 6(2): 12-19.

[2].《CSCO结直肠癌诊疗指南（2019）》

[3].《CSCO结直肠癌诊疗指南（2020）》

[4].《CSCO结直肠癌诊疗指南（2021）》

[5].《CSCO结直肠癌诊疗指南（2022）》

[6].《CSCO结直肠癌诊疗指南（2023）》

[7].中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会, 中国抗癌协会大肠癌专业委员会, 国家癌症中心国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会. 结直肠癌靶向治疗中国专家共识[J/OL]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2022, 11(05): 353-360.

[8].刘星洲,涂水平.贝伐单抗治疗结直肠癌的耐药机制研究进展[J].医学综述,2017,23(15):2972-2977.

[9].孙利英,毛野,黄志群等.呋喹替尼在晚期结直肠癌中的研究进展[J].肿瘤防治研究,2021,48(12):1135-1142.

[10].Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Jun 26;319(24):2486-2496.

[11].Dasari A, Lonardi S, Garcia-Carbonero R, et al. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2023 Jul 1;402(10395):41-53.

[12].Zhao, W, Li L, Huang J, et al. Efficacy and safety of fruquintinib plus investigator's choice of chemotherapy as second-line therapy in metastatic colorectal cancer: A multicenter, single-arm phase 2 trial. ASCO 2023, Abstr 3582.

[13].Zhou F , Wang W, Xia L, et al.Updated results from the multicenter phaseII study of fruquintinib plus mFOLFOX6/FOLFIRI as first-line therapy in advanced metastatic colorectal cancer (mCRC). 2023 ESMO, Abstr 612P.

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