患者蒋某男性，46岁。主诉：右上腹疼痛2月余。

现病史：1月前外院腹部超声、CT增强考虑为原发性肝癌，已口服用索拉非尼400 mg，bid，2个月。

既往史：慢性乙型病毒性肝炎2年余，未规律服用抗病毒药物，现开始服用恩替卡韦0.5 mg，qd。

实验室检查：AFP 516.02 ng/mL，ALB 44.1 g/L？ALT 183 U/L，AST 125 U/l，HBs-DNA H3.17×105 IU/mL；Meld评分 6分，Child-pugh评分 A级。

影像学检查：2019-04如图示。

2019-05-08，PET/CT提示，1.肝右叶肿块多系肝Ca，并伴双肺多发转移；全身其余部位未见肿瘤转移征象。2.左斜裂胸膜区结节多系良性，右肺中叶少许慢性炎症；3.肝右叶钙化灶，左肾囊肿。

诊 断

原发性肝癌（BCLC  C期，IIIb期，Child A级）

性肝炎

治疗过程

第一阶段方案

治疗方案：治疗方案：2019-06，行TACE，术中所见：

复查：2019-11-05，锥体束CT复查提示：

2019-11，术后五月。疗效评估：肝内病灶“PR”，肺内病灶“PD”，AFP 275.36 ng/mL，HBs-DNA 137 IU/mL，Child-Push A级，AST 68 U/L，ALT 68 U/l，Meld评分 7分，ECOG评分 0分。

第二阶段方案

为控制右肝病灶活性，治疗方案：2019-11，术后五月，TACE+瑞戈非尼+抗病毒。

复查：2020-01-08，术后7月，疗效评估：肝内病灶“CR”，AFP 30.21 ng/mL，HBs-DNA（-），Child-Push A级，AST 55 U/L，ALT 61 U/l，Meld评分 7分，ECOG评分0分。

2020-04，术后10月，疗效评估：肝内病灶“CR”，肺内病灶“SD”，AFP 18.87 ng/mL，HBs-DNA（-），Child-Push A级，AST 68 U/L，ALT 91 U/l，Meld评分 7分，ECOG评分 0分。

2020-07，术后13月，疗效评估：肝内病灶“CR”，肺内病灶“SD”，AFP 24.17 ng/mL，HBs-DNA（-），Child-Push A级，AST 65 U/L，ALT 11 U/l，Meld评分 7分，ECOG评分 0分。（未做彩超）。

治疗汇总：

TACE + 索拉非尼  PFS 7个月

TACE + 瑞戈非尼  PFS＞8个月

TACE + 索拉非尼序贯瑞戈非尼  OS＞15个月

小结及思考

1.以手术1.8月进一步复查胸部和腹部增长CT。

2.AFP有轻微上升，肺部转移灶若PD后，应该如何处理？

3.若要加免疫治疗，如何判断，在合适的时候加上免疫治疗？

肝癌的各大指南（CSCO指南、NCCN指南、日本肝癌诊疗指南等）均建议根据不同分期和肝功能情况，应采取多学科诊疗团队的模式，为患者选择最合理的治疗方案。其中2020年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》作为中国自己的指南更具有实用性，更接地气。

这例患者为46岁中年男性，初诊应为原发性肝癌IVb期（双肺多发转移），BCLC分期 C期，Child-pugh分级A级，同时合并乙型肝炎病毒感染。首次治疗选择TACE联合靶向药物索拉非尼治疗，同时辅以抗病毒治疗，但首次治疗5个月评判疗效：肝原发灶疗效“PR”，肺内转移灶“PD”,血清肿瘤标志物AFP下降。换用靶向药物瑞戈非尼，继续联合TACE及抗病毒治疗，距首次治疗7月和10月复查评估疗效：肝原发灶疗效“CR”，肺内转移灶“SD”。且AFP继续明显下降，HBV-DNA转为阴性。

分析原因：1.IV期肝癌患者，体力状况评分低（PS=0），在肝外病灶稳定情况下，积极采取TACE局部治疗控制原发病灶，在局部病灶控制同时，转化为生存上的优势，获得良好效果；2.索拉非尼序贯瑞戈非尼的整体治疗策略，亦为该患者的治疗疗效和生存带来获益；3.双肺内转移灶的评判标准可能存在一定偏颇，不排除假性进展可能：对于分子靶向治疗评判标准，传统的RECIST标准并不适用，mRECIST标准对于诸如血管密度改变、病灶空洞形成等更具有客观性和临床实用性。但我们同时也应思考肺内结节是否为原发性肝癌转移所致？因治疗期间AFP呈持续下降，肝内病灶持续缩小，且患者体能状况并未出现恶化趋势，因此必要时应对该患者的肺内病灶进行活检。这例患者尽管为IVｂ期患者，积极进行TACE局部治疗同时进行全身系统治疗，这点是值得肯定的。多模式结合是使该患者生存获益的成功所在。

基于TACTICS研究的结果，目前已将索拉非尼联合TACE作为不可手术切除的中期肝癌一线治疗选择，同样，SPACE研究也显示亚太肝癌人群索拉非尼联合载药微球DEB-TACE治疗在TTP和OS上的获益。但对于存在肝外转移、体能状况好的（PS=0或1）IV期肝癌患者，是否积极运用TACE等局部治疗还缺乏循证医学证据，有待进一步研究证实。该患者在索拉非尼联合TACE失败后改为瑞戈非尼联合TACE的治疗达到肝内病灶CR，肝外病灶SD的效果，进一步证实RESORCE研究中索拉非尼序贯瑞戈非尼能够给肝癌患者带来更长的生存获益，但瑞戈非尼直接联合TACE是否会有更好的疗效和生存改善也值得今后进一步探索。目前多种抗血管的靶向药物如多纳非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗在肝癌治疗领域中崭露头角，抗血管靶向联合免疫治疗也是大放异彩，基于IMbrave150研究的结果，目前阿替利珠单抗联合贝伐单抗已作为肝癌一线治疗的选择，可乐组合（帕博利珠单抗联合乐伐替尼），卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼等多种组合方式在肝癌一线和二线治疗中也纷至沓来，为肝癌患者的后线治疗带来更多的选择。

问题及展望：1.IV期肝癌患者的全身治疗（系统化疗、分子靶向治疗、免疫治疗）和局部治疗（TACE、SBRT/SABR、HAI）联合问题，如何筛选出优势人群进行积极治疗，如何在联合方式和联合时机上进行最合理的选择有赖于MDT多学科评价和讨论；2.抗血管治疗贯穿于肝癌治疗的始终，与PD1/PDL1/CTLA4等多种免疫检查点抑制剂的联合将是今后研究的重点，如何排兵布阵，追求生存获益最大化也有待于随机对照研究（RCT）和真实世界研究（RWS）的结果；3.临床研究的阳性结果必将推动基础研究对于机制的进一步探寻，对于谁是抗血管靶向和免疫治疗结合的最佳拍档，TACE/SBRT等局部治疗如何使更多的肿瘤抗原释放，“冷”肿瘤如何变为“热”肿瘤等等问题都是值得关注的问题。乘风破浪，未来可期！

（本篇内容由袁响林专家点评审校）

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