中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授与厦门大学附属第一医院徐兵教授在“第三届百济神州血液肿瘤高峰论坛”接受专访，对弥漫大B淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）的治疗现状进行深度剖析。

Q1: DLBCL的现有治疗策略有什么不足之处？

黄慧强教授：DLBCL是一种最常见的侵袭性B细胞淋巴瘤。目前，CD20单抗+化疗是其最常用的治疗方法。既往研究显示，高强度化疗并不能获得很好的疗效，单纯调节化疗剂量并不能解决问题。而调整CD20的剂量，可以一定程度上提高老年男性患者的疗效，但也并未使病情得到很大改善。

目前，R-CHOP仍然是成年DLBCL的标准治疗方案，但也存在不足，即30%的患者，尤其是高危患者，仍难以维持长期不复发。

Q2: 来那度胺+R-CHOP方案在DLBCL治疗中的前景如何？

黄慧强教授：分子生物学研究发现，ABC或NF-κB过度表达患者的预后较差。所以为改善疗效，近年来很多研究致力于探索在R-CHOP方案的基础上加靶向药物的新型治疗模式。如R-CHOP加硼替佐米，在套细胞淋巴瘤（MCL）患者中具有不错的疗效，但是在DLBCL中显示阴性结果，毒性比单独使用R-CHOP大。关于R-CHOP+BTK抑制剂的研究长期随访结果显示，只有年轻的患者得到了较低程度的改善，总体的治疗效果并不理想。

来那度胺是一种传统的免疫反应调节剂，在多发性骨髓瘤中有不错的疗效，作用途径多重，不但对肿瘤有抑制作用，还可进行免疫调节。基于此，研究者亦进行了多种来那度胺联合R-CHOP治疗模式的探究，期望得到好的结果。

REMARC研究显示，行R-CHOP一线治疗的老年DLBCL患者基于来那度胺进行维持治疗后，PFS显著延长，患者的耐受情况较好，但未改善OS。

ROBUST研究在ABC-DLBCL患者中采用3周R-CHOP联合来那度胺（2周）方案，随访20多个月的结果显示疗效并无提高，安全性尚可，患者可以耐受。

而ECOG-ACRIN研究同样入组了DLBCL患者，但没有对受试者进行GCB、non-GCB或ABC的分类，一组采用R-CHOP联合来那度胺方案，一组为R-CHOP联合安慰剂，随访结果显示，来那度胺组PFS得到改善。

可见，同样的治疗方案在不同的DLBCL亚组人群中可以得到不同的治疗结果。

Q3: ECOG-ACRIN 1412和ROBUST 研究都探讨了来那度胺联合R-CHOP治疗新诊断DLBCL的效果，这两项研究有什么临床意义？

黄慧强教授：两个研究的最大差别在于ECOG-ACRIN研究纳入了所有类型的老年DLBCL患者，而ROBUST研究则精心挑选了ABC-DLBCL患者，这两项研究却得到了截然不同的结果。

可能原因为：①尽管现在有很多的分子生物学检测技术，但我们对DLBCL分子本质的理解还不够透彻。②对来那度胺初治DLBCL及联合用药时的作用机制尚不明确。

但无论如何，R-CHOP联合来那度胺对于一部分DLBCL患者有一定治疗效果的证据是可以指导目前临床实践的。

这两项研究可以带给我们以下启示：来那度胺联合R-CHOP方案在DLBCL患者中的应用还值得进一步研究；在分子指标、入组例数和亚组人群的选择方面也需要进一步思考。

Q1：惰性淋巴瘤发病率如何？目前的治疗方案疗效怎么样？

徐兵教授：DLBCL是淋巴瘤中最常见的一种，而FL在欧美国家为第二常见淋巴瘤亚型。我国既往统计数据显示，FL约占淋巴瘤的8%，但近年来我国FL的发病率也在逐渐增加，因此，这一比例还会进一步增大。

FL是一种惰性淋巴瘤，目前的治疗方案主要根据其分期进行分层治疗。对于处于I期或局限II期没有大肿块的患者，目前指南推荐是受累部位的放疗。最新研究显示，放疗联合CD20单抗或/和化疗的治疗能显著延长患者的PFS，同时还能降低患者转化为DLBCL的概率。因此，推荐患者在受累部位放疗的基础上联合CD20单抗治疗，经济条件允许情况下还可以进行CD20单抗的维持治疗，能显著提高患者的PFS，同时减少POD24和转化的发生。60%～70%的FL患者初诊时处于III、IV期，对于这部分患者，如果无治疗指征，可以采用观察等待的治疗策略，但强调不能只等待不观察，对于观察过程中出现病情变化要及时进行治疗。对于I、II伴有大肿块、非局限II期及有治疗指征的III、IV期，目前有两种治疗方案：一种免疫化疗方案，即CD20单抗+化疗（CHOP或CVP方案），此外，苯达莫司汀上市后的BR方案也是一种非常好的选择；另一种是Chemo-free（无化疗）方案，最著名的是利妥昔单抗+来那度胺方案（R²），总体疗效满意，与免疫化疗方案相比，有效率、PFS和OS相似。

Q2: RELEVANCE研究和AUGMENT研究分别评价了来那度胺联合利妥昔单抗一线和二线治疗惰性淋巴瘤尤其是滤泡淋巴瘤的疗效，请您基于这两项研究的主要结果进行解读，其临床意义是什么？

徐兵教授：RELEVANCE研究是目前国际上首个关于无化疗方案和免疫化疗方案的随机、多中心的临床对照研究，入组病例数达1030，研究时间长达4年（2010-2014年），随访时间已达5年。结果显示，这两项研究的有效率、CR率很相似，但毒副反应不太一致。Chemo-free方案(R²)的毒副作用主要为皮肤反应，而免疫化疗方案的毒副作用主要包括骨髓抑制，尤其是粒细胞减少，而发生感染的概率也高于R²方案。

去年的Lugano统计了1000多例FL的死亡原因，结果发现，死于淋巴瘤本身的患者只占49%，而因治疗并发症或继发肿瘤而死亡的患者达27%，说明减少治疗毒副作用对于惰性肿瘤的治疗非常重要。从目前数据可看出，R²方案（利妥昔单抗+来那度胺）发生感染的风险较R-chemo方案减少，随着随访时间的延长，它的优势有可能会进一步显现。今年的Lugano会议数据更新的报道显示，R²方案的MRD转阴率好于R-chemo方案，而MRD转阴的患者通常可获得较长PFS和OS。

AUGMENT研究是一项针对难治复发的FL患者的随机对照研究。入组患者分为两组：一组采用R²方案，另一组采用利妥昔单抗+安慰剂。结果显示，R²方案的有效率显著高于安慰剂组（78% vs 53%），CR率分别为34% vs 18%，PFS分别为39.4月vs 14.1月。这项研究奠定了R²方案作为难治复发性FL一线推荐的地位。

近年来，FL治疗领域的一个重要进展就是提出POD24这个概念，即初诊FL患者开始一线治疗后24月内出现疾病进展.目前研究发现约有20%的FL患者会出现POD24，这类患者预后非常差，5年PFS只有30%左右，远低于未发生POD24的患者（5年PFS达80%左右）。对于这部分患者，早诊断、早干预非常重要。