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免疫治疗耐药见招拆招

2020-04-25作者：论坛报琪琪资讯

免疫治疗耐药应对策略

近年来随着对肿瘤免疫微环境的不断深入探索，从最初的“冷肿瘤”、“热肿瘤”两分类，到2017年有学者根据CD3以及CD8T细胞的表达水平和空间分布，在此基础上提出了“免疫排除型肿瘤”，至2019年学者进一步完善并细分该理论，新增“免疫抑制型肿瘤”。根据不同免疫分型采取的应对策略不同，从耐药机制上解决耐药问题。
目前，克服免疫治疗耐药的策略制定方向集中于联合治疗方案的制定、筛选优势人群以及免疫治疗高度个体化这几个方面。以下是针对不同耐药机制的肿瘤的可能应对策略，其中有一些已经被证实有效，但更多的需要在临床试验及临床实践中去证实。

1双抗联合疗法

在免疫治疗过程中，由于补偿效应其他免疫检查点通路过度表达，联合该分子特异性抗体可解决这一耐药机制。截至目前，针对LAG-3、TIM-3及TIGIT免疫检查点分子的双抗临床试验均有开展并且观察到了一定的有效率。

2促进免疫细胞的浸润

针对免疫排除型肿瘤，虽然肿瘤存在T淋巴细胞的浸润，但免疫细胞无法进入肿瘤组织，发挥免疫杀伤作用，此种免疫类型效果不佳可能与T细胞的募集信号失活有关，针对此类型肿瘤，可考虑通过组蛋白修饰等表观遗传学方法促进细胞趋化因子的分泌，如CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CX3CL1、CCL2和CCL5等，促进免疫细胞的浸润，从而克服肿瘤对免疫治疗的耐药。

3将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”

肿瘤抗原低表达导致免疫细胞浸润不足是导致原发性耐药的重要机制，联合相应措施将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”成为解决这一耐药机制的重要策略。

联用化疗可以引发肿瘤的免疫原性细胞死亡，抗原呈递细胞将肿瘤抗原呈递给T细胞进而提高免疫治疗疗效，并且进一步的研究阐明培美曲塞具有免疫治疗增敏作用。在晚期非小细胞肺癌诊疗的国际和国内指南中，已批准免疫联合化疗作为晚期鳞状细胞癌以及无驱动基因突变的腺癌的一线治疗方案，可将有效率由单纯免疫治疗的20%～30%提高至50%～60%，并显著降低疾病进展风险【4】。

此外，联合局部放疗及溶瘤病毒治疗同样促进肿瘤相关抗原的暴露。

4靶向肿瘤免疫微环境

靶向抑制性细胞因子例如TGF-β、PD-L1/TGF-β双靶点融合蛋白在Ⅰ期临床试验中显示出40%～70%的有效率，目前有多项针对不同肿瘤类型的Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在开展【5】。

针对免疫排除型的肿瘤还可应用抗VEGF/VEGFR信号通路的制剂如贝伐珠单抗、酪氨酸激酶抑制剂等，2018年美国食品与药物管理局（FDA）批准atezolizumab联合贝伐珠单抗、化疗用于一线治疗无驱动基因突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌。阿昔替尼、仑伐替尼等酪氨酸激酶抑制剂联合免疫治疗在妇科肿瘤、肾癌及肝癌的治疗探索中取得了可观的治疗效果【6】。

5靶向抑制性免疫细胞

Treg、MDSCs、TAM等免疫抑制细胞在肿瘤微环境中具有免疫抑制功能，当前的临床研究重点在于如何提高Teff/Treg比例、减少肿瘤微环境中MDSCs细胞数量以及调控细胞信号通路使M2转化减少，此部分内容仍在积极探索之中。

作者 | 李辛周斐苏春霞（审校）（同济大学附属上海市肺科医院）

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