撰稿：于峰

在心肾疾病诊疗领域，我们正迎来一个从传统血流动力学管理向炎症与纤维化靶向干预转变的关键时期。多年的临床实践和科学研究表明，炎症和纤维化作为心肾疾病发生与进展的核心病理机制，贯穿疾病全程，早期干预至关重要。基于这一理念，非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮（Finerenone）的诞生，为我们提供了全新的治疗武器，也为心肾疾病患者带来了新的希望。

一、追本溯源：MR过度活化是心肾损伤的核心驱动机制

从病理生理机制来看，盐皮质激素受体（MR）的过度活化是驱动心肾靶器官损伤的关键环节。MR不仅在上皮细胞中介导水钠潴留，更在非上皮细胞中调控炎症、纤维化、氧化应激和细胞凋亡等一系列病理过程。这种双重作用机制使得MR过度活化成为心肾疾病进展的重要推手。

特别需要关注的是，我国人群具有高盐饮食文化和盐敏感基因多态性高发的特点。研究数据显示，亚洲人群CYP11B2基因多态性使T2D相关CKD发生风险增加45%（OR 1.45），ACE基因多态性使糖尿病相关ESKD风险增加36%（OR 1.36）。这种遗传背景结合高盐饮食习惯，使得我国人群MR过度活化现象尤为普遍，直接导致了我国心肾疾病患者的高风险与疾病进展的加速。因此，阻断MR过度活化，是从根源上实现心肾保护的必要策略。

二、作用机制创新：非奈利酮直击病灶，实现全面心肾保护

非奈利酮与传统甾体类MRA有着本质区别，其非甾体结构带来了更高的受体选择性和更优的组织分布特性。它能够广泛分布于肾脏的各种细胞类型，特别是免疫细胞、肌成纤维细胞等关键效应细胞，从而实现直接、强效的抗炎和抗纤维化作用。

从作用机制上看，非奈利酮通过多重途径发挥心肾保护作用：首先，它直接抑制MR过度活化，阻断炎症和纤维化信号通路；其次，它能改善血流动力学，减轻钠水潴留；最重要的是，它能有效避免醛固酮逃逸现象——约40-53%的患者接受RASi治疗后会出现血清醛固酮水平升高，而非奈利酮能够在这一情况下仍保持疗效。

FIGARO-BM研究结果显示，非奈利酮治疗4个月即可显著改善多种炎症与纤维化相关生物标志物，包括FGF-23、TNF-α等指标。这项研究采用OLINK Explore技术平台，通过对血液生物标志物的精准测量，揭示了非奈利酮的早期起效特点和作用机制。另一项前瞻性研究也证实，非奈利酮能显著降低FGF-23水平，进一步支持其抗纤维化作用。

三、循证医学证据：中国人群数据令人振奋

我们的临床研究证据非常坚实。FIDELIO-DKD与FIGARO-DKD这两项重磅III期研究及其汇总分析FIDELITY证实，非奈利酮能够显著降低2型糖尿病相关慢性肾病（T2D-CKD）患者的心血管复合终点风险与肾脏复合终点风险。

特别令人振奋的是，在中国亚组中，我们看到了更为显著的肾脏获益。数据显示，非奈利酮在人群中的肾脏复合终点风险降低达43%（HR=0.57, 95%CI 0.38-0.86, P=0.0066），需治疗人数（NNT）低至7人。这与整体人群23%的风险降低相比，表明非奈利酮可能为中国患者带来更大的优势。这一差异可能与中国人群的盐敏感性较高、MR过度活化更显著有关。

在心血管保护方面，非奈利酮同样表现出色。FINEARTS-HF研究和FINE-HEART汇总分析显示，非奈利酮能够显著降低心血管死亡和心衰事件风险。对于合并ASCVD或LVH的高心血管风险人群，非奈利酮的获益更为显著（HR=0.83, 95%CI 0.74–0.94）。

四、差异化优势：与非奈利酮相比，SGLT2抑制剂存在局限性

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）无疑也是心肾领域的重磅药物，但其作用机制主要集中于代谢调节和血流动力学改善。通过与SGLT2i的对比，我们能更清晰地看到非奈利酮的差异化定位：

作用机制本质不同：SGLT2i的作用靶点集中于肾脏近端小管，对白细胞、内皮细胞等几乎无直接影响，其抗炎抗纤维化作用为间接效应。而非奈利酮直接作用于MR，从源头上阻断炎症和纤维化通路。这种机制差异使得非奈利酮在抗炎抗纤维化方面更加直接和全面。

获益人群存在明显差异：SGLT2i在晚期CKD、肥胖患者中证据充分，但在早期CKD（eGFR>60）、瘦体型（BMI<25）患者以及由免疫、遗传因素驱动的肾病（如IgA肾病、Alport综合征）中，其获益尚不明确。KDIGO 2024指南也指出，对于eGFR较高的IgA肾病患者，SGLT2i的价值存在不确定性。而非奈利酮的获益广泛覆盖不同eGFR分期和BMI水平的患者。

中国人群证据强度不同：目前SGLT2i缺乏中国亚组的详细分析，且有荟萃分析提示其在亚洲人群的绝对风险降低幅度可能低于其他人种。相反，非奈利酮拥有坚实的中国亚组数据，显示了卓越的疗效和可控的安全性。

起效速度和蛋白尿降低效果：研究显示，非奈利酮降低蛋白尿的作用更快更显著。一项前瞻性研究比较了非奈利酮与达格列净的疗效，发现非奈利酮降低UACR的作用更显著（-29% vs -9%），且优先起始非奈利酮可使患者UACR更快降低。

五、安全性特征：两者各有特点，临床需个体化评估

在安全性方面，非奈利酮总体安全性良好。FIDELITY研究显示，非奈利酮组高钾血症发生率较安慰剂组有所增加（18.3% vs 9.0%），但导致永久停药的高钾血症发生率仅为1.7% vs 0.6%，且临床可通过监测和调整剂量进行管理。

相比之下，SGLT2i的泌尿生殖道感染风险是临床中需要特别关注的问题。中国专家共识指出，对于存在泌尿生殖道感染高风险的患者，需谨慎使用SGLT2i。此外，SGLT2i在真实世界中使用时，还需关注脱水和低血压风险。

六、临床启示与未来展望：优先起始非奈利酮的人群特征

基于现有的强大循证医学证据，我们在临床实践中可以考虑对以下特征的T2D-CKD患者优先起始非奈利酮治疗：

首先是合并明显炎症和纤维化标志物升高的患者。这类患者往往疾病进展风险较高，非奈利酮的直接抗炎抗纤维化作用可能带来更大获益。

其次是高盐摄入、盐敏感性高的中国患者。中国人群的遗传和饮食特点使得MR过度活化更为显著，非奈利酮针对这一机制发挥作用，可能产生更好的疗效。

第三是蛋白尿水平较高的患者。研究显示，尽管中国亚组患者基线蛋白尿水平更高（中位数UACR 938.3 vs 514 mg/g），非奈利酮仍可显著降低UACR达33%，且在治疗期间作用持续。

第四是SGLT2i疗效可能欠佳的人群，包括早期CKD（eGFR>60）、瘦体型（BMI<25）患者，以及非糖尿病CKD患者。

此外，越来越多的真实世界研究显示，非奈利酮在非糖尿病CKD（如IgA肾病、膜性肾病）中也能显著降低蛋白尿，疗效甚至与"RASi+SGLT2i"联合方案相当。广东省人民医院的一项真实世界研究显示，非奈利酮单药治疗与RASi+SGLT2i联合治疗在降低蛋白尿方面疗效相当，这为其临床应用拓展了更广阔的空间。

结语：迈向心肾保护的新时代

总结而言，非奈利酮通过靶向MR过度活化这一核心机制，为我们提供了直接、强效的抗炎抗纤维化新策略。其坚实的中国人群证据和明确的差异化优势，使其有望成为我国心肾疾病患者，尤其是高危进展风险患者的基石用药之一。

随着更多真实世界证据的积累和临床应用经验的丰富，我们相信非奈利酮将在心肾保护领域发挥越来越重要的作用。未来，我们期待看到非奈利酮在更多人群、更早期疾病阶段的应用探索，继续完善其临床价值图谱，最终造福更多中国患者。

在心肾疾病管理的新时代，我们应该根据患者的具体情况，个体化地选择治疗策略。对于具有高炎症、高纤维化、高盐敏感性特征的中国患者，优先起始非奈利酮治疗，可能是一个更加合理和有效的选择。让我们共同期待非奈利酮在中国临床实践中展现更大的价值，为中国心肾疾病患者带来新的希望和更好的预后。