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林靖奇， 田冰， 邓宝成
中国医科大学附属第一医院 传染科
门静脉高压（PH）是一种常见的临床综合征，其导致死亡的主要危险因素为食管静脉曲张破裂出血。因此，PH的早期及精确诊断能够有效降低严重并发症发生率和患者病死率。肝静脉压力梯度作为PH的主要诊断手段在临床应用中存在一定限制，因此有必要探究新的非侵入性诊断技术。目前为止，超声弹性成像技术已成为无创评估PH的重要方法之一，阐述了其在评估PH中的应用现状和前景。
门静脉高压（portal hypertension, PH）是指由各种原因导致门静脉系统压力升高进而引起的一系列相关症状的一组临床综合征，其中最常见的病因为各种原因导致的肝硬化。PH的严重程度决定了肝硬化并发症的发生和发展，如静脉曲张破裂出血、腹水、肝肾综合征等［1］。目前，肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient, HVPG）是诊断PH的金标准：当HVPG＞5 mm Hg时，提示存在PH；HVPG≥10 mm Hg提示临床显著PH（clinically significant portal hypertension, CSPH），亦提示发生静脉曲张的风险增加［2］。食管静脉曲张（esophageal varices, EV）是继发于PH的最常见的侧支循环，尽管当前治疗手段已取得很大进步，但EV破裂出血的病死率仍高达15%［1-2］，因此必须对存在高出血风险的患者进行早期预防。为明确鉴别此类高风险患者，中华医学会《肝硬化门静脉高食管胃静脉曲张出血的防治指南》［3］建议首次确诊为肝硬化的患者均应行胃镜检查，以筛查其是否存在静脉曲张以及严重程度。临床上，约40％的Child-Pugh A级和85％的C级肝硬化患者存在静脉曲张［3］。目前，HVPG及内镜检查是PH诊断及治疗的基础，但指南建议新诊断为肝硬化的患者中会有很大一部分无需进行内镜检查，且HVPG及内镜的检查均为有创操作，在临床应用中存在一定限制，这使得无创诊断技术的研究开发成为了本领域的热点及难点。目前，已有研究为诊断PH和预测EV提供了新的无创诊断途径和依据，如基于CT的肝脏表面结节量化参数［4］、磁共振弹性成像联合动态对比增强MRI［5］、辽宁评分［6-7］等。但因各类研究的特异性、技术的复杂性及无创检测方法的诊断准确性仍处在不断研究和验证的过程中，尚不能完全替代HVPG及内镜。近年来，超声弹性成像技术取得显著进展并以其无创、简便、快捷等优势成为评估PH的重要方法。本文就其在评估PH中的应用进行阐述。
1超声弹性成像评估PH的原理
弹性成像的基本原理是将一个内部（包括自身）或外部的动态或静态/准静态的激励（如微小压缩、低频振动及血压的变化等）施加于组织，而组织将遵循弹性力学、生物力学等物理学规律产生一个反应，例如位移、应变、速度的分布产生一定的改变［8］，再利用超声成像方法结合数字信号或数字图像处理技术，估计出组织内部的相应变化，间接或直接反映组织内部的弹性模量等力学属性的差异。肝内纤维结缔组织异常增生形成肝纤维化，纤维化引起的肝血管阻力增加是CSPH的主要原因，因此纤维化程度越重，则更加提示CSPH。而脾静脉与门静脉直接连接，因此影响门静脉血流的疾病也同样可能影响到脾脏。研究［9］发现，PH患者的脾脏被动充血，血管增生及纤维生成，脾窦扩张，脾窦间充质细胞广泛表达α平滑肌肌动蛋白，窦周壁胶原纤维沉积，脾脏重塑，致使脾硬度增加，这为测量脾硬度以检测PH存在生物学可行性方面提供了理论基础。
目前临床上主要用于肝硬度检测的弹性成像技术包括瞬时弹性成像（transient elastography, TE）、声脉冲辐射力弹性成像（acoustic radiation force impulse, ARFI）和应变弹性成像，ARFI技术包括点剪切波弹性成像（point shear wave elastography, p-SWE）和二维剪切波弹性成像（two-dimensional shear wave elastography, 2D-SWE）［10］。其中，TE技术在PH中现已被广泛应用，其无创诊断价值已得到Baveno Ⅵ共识［11］的高度肯定，可用于早期识别慢性肝病合并CSPH的危险人群。
2超声弹性成像在PH诊断中的应用
Baveno Ⅵ共识［11］推荐TE测量的肝硬度值≥20~25 kPa或联合血小板计数及脾脏大小，均可鉴定CSPH，但对于除外病毒性肝病导致CSPH的其他病因中，TE的诊断价值尚未明确。Meta分析［12］结果显示，在慢性病毒性肝病导致的PH患者中，当肝硬度约在22 kPa时诊断CSPH具有高度特异性。后续研究［13］表明，在预测酒精性肝病患者的失代偿程度和PH并发症时，肝硬度与HVPG效果等同，当TE测量的肝硬度值≥21 kPa与HVPG≥10 mm Hg在预测肝硬化失代偿（首次）的作用是等效的。此后的Meta分析［14］结果显示，对于酒精性肝病导致的PH患者来说，当肝硬度为21.8 kPa时，诊断CSPH的敏感度和特异度为0.89和0.71；当肝硬度为29.1 kPa时，诊断严重PH（severe portal hypertension, SPH）的敏感度和特异度分别为088和0.74。因此，针对不同病因选择合适的肝硬度截断值将会使PH诊断更加准确。另有研究［15］指出，肝硬度-脾脏长径与血小板之比评分（LSPS）可作为无创识别CSPH的主要方法，当LSPS＞2.06时，诊断CSPH的特异度＞0.9。
2D-SWE及p-SWE较TE具有更多优势，包括不受腹水影响、适用于肥胖患者、可评估多个区域及使用灰阶图像避开大血管选择合适的区域进行操作等［16］。Stefanescu等［17］发现2D-SWE测量的肝硬度与HVPG高度相关（r=0.704, P＜0000 1）；当肝硬度以11.3 kPa为临界值时，对CSPH的预测具有较高的准确性。此外，该研究还发现在患有代偿性酒精性肝病的患者亚组中，2D-SWE识别CSPH的效果优于振动控制瞬时弹性成像。在关于p-SWE测量肝硬度的研究［18］中也发现其在判别CSPH的准确性非常好。但Meta分析［19］却指出超声剪切成像测定的肝硬度对于CSPH和EV只有中度的诊断价值，因此仍需继续以HVPG检测结果为标准进行多病因、大样本的临床研究来以提供更多依据，为超声剪切波弹性成像技术的临床标准应用规范奠定基础。
无论使用哪一种超声弹性成像技术，肝脏较脾脏来说更容易受一些混杂因素的影响，如炎症、胆汁淤积和静脉充血等。Song等［20］的Meta分析纳入了9项研究，分析发现脾硬度与HVPG的总相关系数为0.72，在诊断CSPH中也具有良好的敏感度及特异度，但此研究受限于不同的超声弹性测量技术，并未给出统一的脾硬度截断值。TE对脾硬度的测量受限于量程，现已有技术可通过由Echosens公司提供的修改后非商用软件版本将测量范围扩大到150 kPa［21］，但这并不能解决所有的问题。尽管在某些研究中剪切波弹性成像测量的脾硬度预测CSPH的准确性欠佳［22］，但也有研究［23］发现其对CSPH的诊断性能较好，受试者工作特征曲线下面积为0.84。此后，多项研究［21,23-24］发现CSPH患者的脾硬度介于35.6~75 kPa。目前，脾硬度在临床实践中尚未常规应用，脾脏小于肝脏且大小不一，这使得脾硬度测量的成功率低于肝硬度。但是脾脏不受原发性PH的影响，较肝脏更能免于一些混杂因素的影响，表明脾脏超声弹性成像可能是诊断PH的一项有效的方法。
3超声弹性成像在EV中的应用
急性静脉曲张破裂出血是PH严重并发症，EV的早期筛查和监测随访可以显著降低患者的出血风险。目前，肝硬度是该领域中非常有价值的非侵入性预测因子，但由于各研究的结果差异很大，不建议将其作为预测EV或需要治疗的静脉曲张的单一工具，而是建议使用组合算法。Baveno Ⅵ共识［11］建议，当肝硬度＜20 kPa且血小板计数＞150 000/μl时，患者并发需要治疗的静脉曲张风险非常低，可不必行内镜检查。这一标准至今已被多项研究［25-26］所证实，但其局限性在于仅能够使约20%的患者免于非必要的内镜检查［27］。2017年，Baveno Ⅵ扩展标准［27］将这一标准进行了优化，指出肝硬度＜25 kPa且血小板计数＞110 000/μl可使更多的患者免于不必要的内镜检查，此标准适用于相当一部分病毒和/或酒精性肝硬化代偿期的患者。但在Bae等［28］的一项针对亚洲地区的队列研究却发现，使用Baveno Ⅵ扩展标准在乙型肝炎、酒精性和非酒精性脂肪性肝硬化患者中漏诊率较高，分别为7.5％、8％和6.7％。此后，Petta等［29］在非酒精性脂肪性肝病肝硬化患者中对Baveno Ⅵ扩展标准进行验证，并同时考虑测量探头差异，发现对于M探头，血小板计数＞110 000/μl和肝硬度＜30 kPa时可避免不必要的内镜检测；对于XL探头，血小板计数＞110 000/μl和肝硬度＜25 kPa时可避免不必要的内镜检测。综上所述，针对Baveno Ⅵ及其扩展标准均需要进一步研究，从而验证更精确可靠的阈值来指导临床实践。
近年来，脾硬度在诊断EV中的价值受到越来越多的关注。有研究［30］发现在ARFI测量下的脾硬度有预测EV的良好效能，确认或排除EV的截断值分别为≥3.50 m/s和＜2.50 m/s。Meta分析［31］表明，脾硬度和LSPS在检测EV方面的敏感度和特异度均明显优于肝硬度，但LSPS的应用效果仍需大样本研究来验证。上述研究均提示，脾硬度同样可以准确预测EV。为减少漏诊率，有学者［32］提出将肝硬度与脾硬度组合应用，将TE测量脾硬度≤46 kPa与Baveno Ⅵ标准联合，有助于排除高风险静脉曲张，并且与单独应用Baveno Ⅵ标准相比能够提高超过20%的诊断效能，进一步避免了大量不必要的内镜检查。Wong 等［33］建议肝硬化患者可首先测量肝脾硬度，肝硬度＞12.5 kPa或/和脾硬度＞41.3 kPa时指导的静脉曲张筛查可减少近50%的内镜检查需求。此种组合方法具有很强的临床适用性，提高了患者的依从性，但仍需要更多高质量的临床研究来进一步探索肝硬度与脾硬度、血小板或特定的生化标志物联合使用来预测高风险静脉曲张，避免不必要的内镜筛查方面的准确性和实用性。
4超声弹性成像在临床预测干预疗效中的应用
当CSPH进展时，患者发生肝硬化失代偿的风险将会增加，因此在治疗实施阶段，对HVPG的动态监测具有重要的临床意义，超声弹性成像在这一方面似乎有着巨大潜力。Attia等［34］发现在ARFI测量下脾硬度在预测HVPG下降到≤10 mm Hg时比肝硬度和Child-Pugh评分具有更高的准确性。在Han等［35］的研究中，发现在经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）术后脾硬度变化值与门静脉压力变化值之间存在很强的相关性（r=0.871），在ΔSWV截断值为0.36 m/s时，诊断TIPS技术成功的敏感度为77％，表明脾硬度可预测治疗效果并监测门静脉压力的变化，但在该研究中并未发现肝硬度与门静脉压力之间存在相关性。另有研究［36-37］同样发现TIPS术后门静脉压力的变化与脾硬度的变化之间呈正相关性，而与肝硬度无关。脾硬度的预测能力在非选择性β-受体阻滞剂的治疗过程中也得到了验证。Kim等［38］纳入了106例接受卡维地洛预防性治疗的肝硬化高危EV患者，测量其肝脾硬度与治疗前后的HVPG，发现脾硬度变化值是血流动力学反应的唯一显著预测因子，并基于此建立的血流动力学预测模型显示出良好的预测性能。再次验证了脾硬度代替HVPG来监测PH的治疗及作为预防出血的主要措施的可行性。相较于脾硬度，肝硬度在监测门静脉压力变化方面并未显示出良好的效果。既往研究［39］显示，肝硬度可能反映了在应用非选择性β-受体阻滞剂治疗过程中门静脉压力的变化，但近期研究［38］却得出了相反的结论。Jansen等［40］研究发现部分患者在TIPS术后肝硬度增加＞10%，部分患者的肝硬度下降或维持不变（＜10%），并发现肝硬度的增加与接受TIPS时的全身和/或肝静脉促炎细胞因子的高水平相关，从而提出炎症指标及肝硬度增加是TIPS术后器官衰竭、死亡的独立预测因素，研究同时还指出肝硬度不适合反映患者门静脉压力梯度的变化。综上所述，超声弹性成像预测门静脉压力的变化对于临床预测干预疗效（即门静脉压力改变）具有重要价值，但尚未形成临床标准规范。一般而言，肝硬度是肝纤维化、炎症和血流灌注压力综合测量的体现，因此在大部分研究中，肝硬度的变化与门静脉压力的变化不相关。尽管目前关于脾硬度的研究结果显示出了良好的前景，但尚不能让其作为一种明确的方法来监测门静脉压力的微小变化，仍需要在不同的临床环境下（如不同的病因、治疗环境等）在治疗前后对HVPG和脾硬度进行进一步的测量研究，以了解脾硬度的变化是否足够灵敏。
5超声弹性成像在非肝硬化PH（non-cirrhotic portal hypertension, NCPH）中的应用
近年来，NCPH得到越来越多的关注，在明确诊断过程中，往往需要肝穿刺活检进行病理检查来除外肝硬化，然而样本采集过程中的偏差以及细微的组织学特征变化使其在临床实践中较为困难。Sharma等［41］发现肝外门静脉阻塞患者组的肝硬度 ［（6.7±2.3) kPa］和脾硬度［（51.7±21.5) kPa］明显高于健康患者组的肝硬度［（4.6±0.7) kPa］和脾硬度［（16.0±3.0) kPa］，且肝硬度明显低于具有静脉曲张的肝硬化患者。研究者又针对肝硬度在特发性PH患者中的作用进一步研究［42］发现，特发性PH患者的肝硬度［（6.6±2.7)kPa］明显低于相同年龄段的肝硬化患者［（48.7±17.8) kPa］，表明TE测量的肝硬度可用于区分Child A级肝硬化和特发性PH的患者。Vuppalanchi等［43］研究也发现，在肝硬化队列中肝硬度值明显更高，但也表明要将肝硬度用作一种区分门静脉血栓形成与其他引起NCPH病因的诊断工具仍有待继续研究，并且鉴于NCPH的罕见性和异质性，在解释肝硬度时必须更加谨慎。NCPH同样伴有高风险的静脉曲张破裂出血，Cunningham 等［44］对肝硬度及其他非侵入性技术在预测NCPH患者高风险静脉曲张中的效能进行了评估，发现肝硬度与LSPS对其并没有预测效果，而脾硬度是否具有预测效能仍有待评估，但研究也表明NCPH中静脉出血的发生率相对较低，因此关于探讨临床变量与曲张出血风险之间的关联的研究仍有待扩大及继续进行。
6小结
超声弹性成像技术现已成为评估PH公认的有效方法之一，具有无创、经济、便捷、患者依从性较高等优势，通过其测量的肝硬度及脾硬度在PH的诊断、预测并发症及治疗过程中的监测有重要的临床意义。目前，应用最广、最有效的技术仍然是TE，其测量的肝硬度在PH中的应用已在相关指南中加以规范。在超声弹性成像领域中关于脾硬度的研究数据显示出了其具有可观的临床价值，但在临床应用中的诊断效能尚未统一，值得继续广泛深入的研究。
作者贡献声明：林靖奇负责拟定写作思路，资料分析，撰写论文；田冰参与修改论文；邓宝成负责写作设计，指导撰写文章并最后定稿。
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引证本文：LIN JQ, TIAN B, DENG BC. Application of ultrasound elastography in evaluating portal hypertension［J］. J Clin Hepatol, 2020, 36(10): 2310-2314. (in Chinese)
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