MRMP流行病学、临床特征及诊断

MRMP流行病学

近20年来，MRMP迅速增加，已成为全球关注的问题。在部分亚洲国家，MRMP发生率超过90%，欧洲和北美则在25%左右。我国MRMP发生率处于全球最高水平，但不同地区、不同时间有很大差异。一项研究表明，北京地区2008至2012年MRMP的发生率依次为68.9%、90.0%、98.4%、95.4%和97.0%。2014年北京另1项多中心研究显示，MRMP发生率为87.69%。一项对我国5个城市2017至2018年MRMP发生率的研究显示，吉林省吉林市为100%，江苏省苏州市为91.7%，安徽省阜阳市为75.0%，北京市为66.7%，山东省济南市为54.5%。

　MRMP对MPP病情的影响

MRMP导致大环内酯类抗菌药物疗效降低。对大环内酯类抗菌药物敏感的MP(macrolide sensitive MP，MSMP)感染，大环内酯类药物治疗有效率达91.5%，对MRMP则仅为22.7%。大环内酯类抗菌药物开始治疗后48 h，MSMP感染者体温恢复，呼吸道标本的MP载量明显降低；MRMP感染者则仍有发热，MP载量降低不明显。

MRMP对病情严重程度的影响尚不明确，相关研究较少且结果相互矛盾，部分原因是对疾病严重程度的评估方法不一致。有研究显示，MRMP与MSMP所致MPP病情严重程度和并发症发生率无明显差异。另外一些研究则显示，MRMP感染者发热持续时间更长，肺部影像学改变更重，血氧饱和度降低和肺外并发症的发生率更高，需要加用激素治疗的比例更高。一项纳入2002至2017年的24项研究、总计3046例MPP患者的Meta分析发现：与MSMP感染者相比，MRMP感染者的发热时间、住院时间、抗菌药物疗程延长、大环内酯类抗菌药物治疗后发热持续48 h的风险显著增加，接受二线抗菌药物治疗的比例明显增高，但该研究未就疾病严重程度进行分析。上述结果说明，尽管尚无直接证据证明MRMP感染可加重MPP病情，但可能是导致RMPP的重要原因。

MRMP感染的诊断

并非所有MP感染都需要检测是否为MRMP。但当MPP患者对大环内酯类抗菌药物治疗无效或病情恶化时，应检测是否为MRMP。确定是否为MRMP的方法有两种：一种是通过MP培养和体外药敏试验判断，由于MP对培养条件要求苛刻，培养周期长，临床很少应用；另一方法是通过PCR法检测耐药基因突变，该方法直接检测呼吸道标本，可很快获得结果，目前应用最广。MP的23S核糖体核糖核酸(ribosomal RNA，rRNA)结构域Ⅱ区和Ⅴ区特定位点的基因突变会降低大环内酯类抗菌药物和MP核糖体的亲和力，使MP产生耐药。变异位点以2063最常见，其他有2064、2067和2617等，检测到上述位点的突变即可确定为MRMP。但体外检测结果和体内治疗效果之间并无必然联系，临床意义尚需进一步评价。

RMPP的临床特点和诊断

RMPP主要见于年长儿童和青少年，病情较重，常表现持续发热，高热多见且持续时间长，剧烈咳嗽及呼吸困难等，胸部影像学改变进行性加重，容易累及肺外器官，甚至引起多器官功能障碍综合征。

RMPP目前尚无统一诊断标准。我国相关指南和专家共识采用标准均是：经大环内酯类抗菌药物正规治疗7 d及以上，临床征象加重、仍持续发热、肺部影像学加重者，可考虑为RMPP。但越来越多的证据提示这一标准可能过于严格，会导致适当抗MP治疗开始过晚，病程和住院时间延长，发生并发症风险增高。研究显示，大环内酯类抗菌药物正规治疗开始48 h后，MRMP患者仍然发热的比例达72.7%，MSMP患者仅19.2%；不论MRMP还是MSMP感染，适当抗MP治疗开始时间≥6 d均可导致病程延长、病情加重。因此，有学者推荐，若开始抗菌药物治疗后48～72 h仍有发热，肺部病变进展，即应考虑为RMPP或治疗失败，及早调整抗菌药物治疗。

RMPP常伴明显的全身炎性反应，多种细胞因子和炎性反应相关的生物标志物明显高于普通MPP，监测这些指标有助于预测和早期发现RMPP，以血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)最常用。多种实验室指标组合或结合临床表现、影像学或支气管镜检查结果可提高预测的准确程度，但这些多不是常规开展项目，且多数为小样本研究，其实际临床应用价值尚需进一步研究。

需特别说明的是，诊断RMPP的关键依据是MPP对大环内酯类抗菌药物治疗的效果，细胞因子、炎性反应标志物等仅可作为辅助判断方法，任何单一或组合的实验室检查指标均不能单独作为确定或否定RMPP的依据。

混合感染发生率高是RMPP的另一特征。国内外均有研究证实MPP常合并混合感染，以病毒和细菌最常见。我国一项研究显示，RMPP中超过1/4存在混合感染，以合并单纯细菌感染最常见，前3位是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌；其次为合并单纯病毒感染，以人博卡病毒、人鼻病毒和呼吸道合胞病毒最常见；少数同时合并病毒和细菌感染。

FMPP的临床特点和诊断

尽管MPP多数病情轻微并呈自限性，但少数病例病情危重，甚至导致死亡。目前对MPP危重病例既无明确诊断标准，也无统一命名，一般指需要入住重症监护病房(intensive care unit，ICU)的MPP，文献中多数称为FMPP，也有称为重症MPP(severe MPP)或致命性MPP(fatal MPP)者，鉴于有部分文献将病情较重但不需ICU治疗者也称为重症MPP，本文采用FMPP这一名称代表需要ICU治疗的危重MPP，以避免歧义。

FMPP近年有增多趋势，但不同时间、不同地区报道的FMPP的发病率差异很大。澳大利亚报道2008至2013年入住ICU的儿童重症肺炎病例中仅0.26%为MPP。我国台湾一家医院1992至2010年间儿童社区获得性肺炎死亡病例中MPP占28.6%。广州1988至2005年死于重症肺炎的儿童尸体解剖肺标本83.8%检测到MP，其中66.9%年龄在1岁以下，且检出率逐年增高。Khoury等报道以色列一家医院2007至2012年收治的MPP中入住ICU的比例为16.3%，其中≤18岁者为4.6%，19～65岁者为18.7%，65岁以上者为28.8%；入住ICU的MPP患者总住院病死率为29.4%，54.4%需机械通气。

FMPP发病率低，多数文献为个案报道，仅少数文献总结了其临床特征。1981年Dixon总结FMPP临床特点为：易发于健康成年人；病情常突然加重；病情恶化常发生于发病后7～14 d；常需要机械通气；部分病例对激素治疗有效。Chan和Welsh 1995年报道在MEDLINE上检索1966至1991年间英文文献，共发现88例FMPP，42例因合并其他感染或信息不全等原因被剔除，最终纳入46例确定为单纯MP感染导致的FMPP进行分析，结果84.8%(39/46)存在呼吸衰竭；20例(43.5%)死亡病例中13例有呼吸衰竭，7例无呼吸衰竭；临床表现以呼吸系统受累最常见，其他包括胸腔积液、气胸、肺栓塞、弥散性血管内凝血、溶血性贫血、脓毒症、休克、心肌炎、心包炎、心力衰竭、肾衰竭、胰腺炎、Steven-Johnson综合征、吉兰巴雷综合征、肝损害、脑炎、脑膜炎、脑膜脑炎、脑水肿、脑血栓形成等。Miyashita等的研究显示有效抗MP治疗开始时间超过10 d是发生FMPP的重要原因。Izumikawa等总结了1979至2010年文献报道的发生在日本的52例FMPP，病死率为3.8%；发病年龄以20～49岁最多，72.5%无基础疾病；临床以咳嗽、发热、呼吸困难最常见；胸部影像学检查以弥漫性肺间质病变最常见，其他依次为弥漫性肺泡病变伴或不伴支气管充气征、弥漫性间质病变和肺泡病变并存，胸腔积液最少见；其中24例行肺活检病理检查，病理结果以机化性肺炎最常见，其他依次为肺泡炎、急性毛细支气管炎、肺泡炎伴肉芽肿形成、弥漫性肺泡损伤，1例病理检查未见异常。发生呼吸衰竭前使用最多的抗菌药物是内酰胺类和氨基糖苷类抗菌药物，只有7.7%使用了大环内酯类抗菌药物，说明有效抗MP药物使用过晚可能是FMPP的原因之一。

凡MPP出现需要ICU治疗的并发症即应考虑为FMPP。对于需要入住ICU的重症社区获得性肺炎，特别是有肺外并发症者，要特别注意FMPP的可能，尽快行病原学检查。

RMPP、FMPP和MRMP的治疗

抗MP药物治疗

尽管我国《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识(2015年版)》(简称：我国MPP专家共识)推荐对MPP给予具有抗MP活性的抗菌药物，绝大多数医生也会对MPP患者给予抗菌药物治疗，但对普通MPP是否需要抗菌药物治疗及其疗效仍存争议。1篇系统综述纳入了2014年以前有关抗菌药物对儿童社区获得性MPP疗效的7项RCT研究，研究组使用具有抗MP作用的药物(大环内酯类、四环素类和氟喹诺酮类药物)，对照组使用安慰剂或其他不具有抗MP作用的抗菌药物(如内酰胺类)，大多数研究结果显示，使用大环内酯类和不具有抗MP作用非大环内酯类抗菌药物疗效相当，差异无统计学意义；仅有1项研究显示，在MP或(和)衣原体导致的急性下呼吸道感染中，接受阿奇霉素治疗者1个月后100%临床症状缓解，未接受阿奇霉素治疗者缓解率为77%，两者差异有统计学意义；研究者认为上述结果未显示使用抗菌药物对MPP肯定有益，建议对社区获得性MPP，应在评估风险和获益后决定是否给予抗菌药物治疗。但如前所述，也有一些小样本非RCT研究显示，有效抗MP治疗开始过晚可能是发展为RMPP或FMPP的重要原因之一。上述研究结果提示：对临床症状轻微的MPP不一定初始即给予抗菌药物，可密切观察病情变化后再决定；对病情较重、有进展趋势者，应及早开始针对MP的抗菌药物治疗。

可用于儿童的具有抗MP作用的抗菌药物包括大环内酯类、四环素类和氟喹诺酮类。由于MP没有细胞壁，作用于细胞壁的抗菌药物如内酰胺类、碳青霉烯类等对MPP无效，不应使用。鉴于大环内酯类的安全性和对MP的有效性，以及对四环素类和氟喹诺酮类的不良反应担忧，目前各种指南、专家共识及其他文献等均推荐大环内酯类为治疗MPP的一线用药，四环素类和氟喹诺酮类则作为大环内酯类药物治疗失败后的二线替代药物。四环素类常用的有米诺环素和多西环素，主要不良反应是牙齿变色和牙釉质发育异常，禁用于8岁以下儿童。氟喹诺酮类常用药物包括左氧氟沙星、莫西沙星和妥舒沙星，其应用受限主要是因为在早期的动物实验中发现，该类药物可导致幼年动物的关节和软骨损伤，虽然后续临床试验和应用中并未在儿童中发现类似的损伤，但仍缺乏足够的数据证实其安全性，且属超说明书用药，因此应在综合评估使用的必要性及风险和获益、并征得家属知情同意后谨慎使用。

对改用四环素类或氟喹诺酮类的时机仍有争议。我国MPP专家共识未就此做出推荐意见，认为虽然有报道显示这两类药物疗效优于大环内酯类，考虑到这两类药物的不良反应，应谨慎评估风险和获益后再决定。近年有研究显示，MRMP的明显增多导致大环内酯类抗菌药物治疗失败率增高，在MRMP高流行地区，早期使用阿奇霉素无助于改善预后。四环素类和氟喹诺酮类抗菌药物对MRMP仍保持敏感，疗效优于大环内酯类，有研究显示左氧氟沙星对阿奇霉素联合激素治疗后临床无改善者仍有效。因此，近年有学者认为，若应用大环内酯类抗菌药物后48～72 h发热无减轻，临床症状无缓解或呈进展趋势，即应注意RMPP和MRMP感染的可能性，并考虑更换为四环素类或氟喹诺酮类抗菌药物。

究竟首选四环素类还是氟喹诺酮类尚无一致意见。一项对日本2010至2014年间MPP抗菌药物应用情况的研究显示，使用大环内酯类的比例明显下降，氟喹诺酮类的比例明显增加，四环素类的比例无明显变化。有研究显示，体外试验时米诺环素和多西环素的抗MRMP效果优于妥舒沙星，RMPP患者使用米诺环素和多西环素后退热时间也短于妥舒沙星，但这一结论尚缺乏高质量研究证实，且目前缺乏对四环素类和氟喹诺酮类药物疗效的全面系统研究，因此尚无足够证据支持首选四环素类还是氟喹诺酮类作为替代大环内酯类的二线用药。各指南对具体的药物选择、剂量和疗程也无一致意见，例如：日本指南推荐，>8岁者选择米诺环素2～4 mg/(kg·d)口服或静脉输入，≤8岁者选择妥舒沙星12 mg/(kg·d)口服，疗程均为7～14 d；我国香港指南则推荐，>8岁者选择口服多西环素4 mg/(kg·d)，≤8岁者选择口服左氧氟沙星8 mg/(kg·d)，不能耐受口服者可选择米诺环素4 mg/(kg·d)静脉输入，但未说明疗程。2011版美国感染病学会指南则推荐：对青少年患者可选择口服多西环素500 mg/d，或左氧氟沙星16～20 mg/(kg·d)静脉输入，或莫西沙星400 mg/d口服，未说明疗程，对儿童的药物选择和剂量未作推荐意见。临床医生应在综合评估后决定。

免疫调节和抗感染治疗

除MRMP感染外，MPP发展为RMPP或FMPP的另一重要原因是宿主对MP感染过度或不适当的免疫应答，导致严重炎性反应和免疫损伤。因此许多学者期望通过调节机体的免疫反应和抗感染治疗缓解RMPP或FMPP的临床症状，以肾上腺皮质激素应用最广，研究最多，部分指南或专家共识也推荐在一定情况下使用激素。我国MPP专家共识推荐：对急性起病、发展迅速且病情严重的MPP，尤其是RMPP可考虑使用全身糖皮质激素治疗；对MPP急性期有明显咳嗽、喘息，胸部X线显示肺部有明显炎性反应及肺不张者，可予吸入型糖皮质激素。但对激素的疗效及安全性仍有争议，尚需大量高质量研究证实。近期2篇分别纳入了12项RCT研究、总计1130例MPP和24项RCT研究、总计2 365例MPP的Meta分析均显示，大环内酯类加全身使用激素可缩短发热持续时间和住院时间，且短期内未见明显不良反应。但另一篇对日本51633例MPP患者的研究则显示，激素治疗组较非激素治疗组住院时间延长、费用增加、30 d再住院率增高。

近期研究显示，MPP患者下呼吸道MP载量越高、持续时间越长，则病情越重。考虑到激素只能抑制感染导致的过度炎性反应，并不能清除MP，且可能同时抑制机体的正常免疫反应，使病原体清除延迟，远期不良反应也难以评估，因此，对RMPP或FMPP应优先考虑使用敏感的抗MP药物，而非使用激素。鉴于我国MRMP发生率高，若限于条件不能进行MP耐药检查或不能及时得到是否耐药的结果，可经验性将大环内酯类更换为四环素类或氟喹诺酮类药物，不应因等待检测结果延迟更换抗菌药物。使用敏感抗MP药物后病情仍不缓解或进展，再考虑使用激素较为合理。

相关研究中激素的剂量也有很大差异，多数采用低剂量[相当于泼尼松龙1～2 mg/(kg·d)]，也有采用激素冲击治疗者。近期一项纳入了91例儿童MPP患者的回顾性研究显示，高剂量组[相当于≥2 mg/(kg·d)泼尼松龙]较低剂量组[相当于<2 mg/(kg·d)泼尼松龙]退热更快、住院时间更短，且短期内两组均未见明显不良反应。但考虑到大剂量可能带来更多的潜在风险，应首先选择小剂量，使用大剂量激素要谨慎。有研究发现：持续高热>7 d、CRP>110 mg/L，白细胞分类中性粒细胞>78%、血清LDH>478 IU/L、血清铁蛋白>328 g/L及肺CT提示整叶致密影，可能预示常规剂量糖皮质激素治疗效果不佳，应考虑加大激素剂量或采用其他治疗。

静脉注射用丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)也是常用来调节机体免疫状态的药物，但极少单纯以治疗RMPP而使用。有一项小样本研究显示，IVIG联合阿奇霉素治疗RMPP效果与激素联合阿奇霉素相当，优于单纯使用阿奇霉素。考虑到IVIG资源紧张、成本高，且存在使用血制品带来的相关风险，不应作为治疗普通RMPP的选择。我国MPP专家共识也不推荐对RMPP常规使用IVIG，但在发生中枢神经系统病变、免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜等自身免疫性并发症时可考虑使用。

治疗并发症

MPP可导致肺内和肺外多种并发症，几乎可以影响全身各组织和器官，RMPP更易发生。不论肺内并发症导致的呼吸衰竭，还是肺外并发症导致的肺外器官严重损害，均可导致死亡。发生并发症的机制可分为两类：一是MP的直接侵犯，如MP心包炎、心肌炎等；一是导致自身免疫功能紊乱和严重炎性反应，如自身免疫性溶血性贫血、吉兰巴雷综合征等。在治疗RMPP和FMPP的过程中，给予有效抗MP治疗的同时，必须严密观察有无并发症及其严重程度。一旦发现并发症，应根据其严重程度及发生机制给予适当治疗。对于危及生命的并发症，必须首先采取紧急对症治疗以挽救生命，如发生严重呼吸衰竭者立刻给予呼吸支持，缓解缺氧；发生心包炎导致心包填塞、梗阻性休克者，需立刻心包穿刺，解除心包填塞和梗阻性休克等。同时要针对并发症的发生机制给予相应的治疗，如发生自身免疫性并发症时给予IVIG和激素等。

治疗混合感染

高达1/4的RMPP发生混合感染，在治疗过程中必须注意明确有无混合感染和混合感染的病原体，并予相应治疗。需要特别注意的是，治疗混合感染要有的放矢，针对混合感染的病原体采取针对性治疗。多数病毒感染为自限性过程，也没有特效抗病毒药物，不需抗病毒治疗；但如果合并流感，则应给予抗流感病毒药物，如使用神经氨酸酶抑制剂等。对于细菌性混合感染，则应考虑正在使用的抗菌药物是否覆盖了混合感染的细菌。病原菌明确前，应根据患者病情及流行病学特征考虑可能的致病菌及耐药性，选择抗菌药物。病原菌明确后，如正在使用的抗菌药物已经覆盖且细菌对该药敏感，通常无须再另外加用其他抗菌药物；但如果正在使用的抗菌药物不能覆盖混合感染的致病菌，或致病菌对正在使用的抗菌药物耐药，则应根据药敏结果选择适当抗菌药物。切忌盲目增加抗菌药物种类，更不应盲目使用特殊级抗菌药物，以避免抗菌药物滥用带来的相关风险。

综上，大环内酯类抗菌药物依然是治疗MPP的一线药物，近年MRMP的增多使大环内酯类抗菌药物治疗失败率增加，RMPP和FMPP呈增多趋势。密切观察治疗效果是早期发现RMPP的关键。对于RMPP和FMPP，治疗的重点首先是及早选择适当抗菌药物控制MP感染，适当抗MP治疗后病情无缓解或加重者，可考虑加用激素，同时要注意并发症和混合感染的治疗。

来源：中国小儿急救医学 作者高恒妙