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多发性骨髓瘤(MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病,发病率正逐年增高。
几十年来,多发性骨髓瘤的治疗出现了大量新进展,包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、单克隆抗体等,显著延长了患者生存,但目前尚无法根治,几乎所有的患者最终会进入疾病的复发难治阶段。针对这部分患者,目前仍存在大量未被满足的治疗需求。
嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞是近年来新兴的细胞免疫治疗手段。采用患者本身的T淋巴细胞,在体外通过病毒转染的方法,将针对肿瘤靶点的CAR分子整合到T细胞中从而制备CAR-T细胞。
靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T细胞在难治复发多发性骨髓瘤中取得了重要突破,为这部分患者带来了生存的新希望,目前国外已有两款BCMA CAR-T细胞产品获批上市。
黄河教授团队于2021年发表于Clinical cancer research的论文总结了BCMA CAR-T细胞治疗难治复发多发性骨髓瘤的临床数据,总体反应率98.3%,完全缓解率70.3%。
但仍有约60%的患者面临疾病复发,复发后预后极差,缺乏有效治疗手段。因此,亟需寻找有效的免疫治疗新靶点,这也是目前全球该领域的研究热点。
近日,良渚实验室血液与免疫疾病领域首席科学家、浙大一院黄河教授团队在《柳叶刀-血液病学》(The Lancet Haematology)在线发表了题为GPRC5D CAR T cells (OriCAR-017) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (POLARIS): a first-in-human, single-centre, single-arm, phase 1 trial的研究论文。
该研究显示
GPRC5D CAR-T在难治复发多发性骨髓瘤患者中的良好安全性和初步有效性,其中包括BCMA CAR-T后复发的患者。
GPRC5D是一种G蛋白偶联受体,它高表达于恶性浆细胞,且与BCMA的表达相互独立;除此之外,它在正常细胞中仅表达于皮肤角化组织,是潜在的多发性骨髓瘤免疫治疗新靶点。
黄河教授团队采用基于OriAb和OriCAR的两个自主研发技术平台,开发了靶向GPRC5D的CAR-T细胞(OriCAR-017),并开展了针对难治复发多发性骨髓瘤的I期临床研究。
该研究纳入了10例难治复发多发性骨髓瘤患者,既往均接受过多线治疗,中位治疗线数为5.5线。
其中,有5例为BCMA CAR-T细胞治疗后复发的患者,有6例患者为细胞遗传学高危,有4例患者合并髓外病灶。
该研究的早期数据在2022年ASCO会议上进行了口头报告,引起了较大关注,Cancer discovery专门报道了本临床研究疗效佳,反应率达100%。
目前,该研究最新数据总结发表于Lancet haematology,显示出了令人兴奋的临床获益。
安全性方面,该研究在3个剂量组均无剂量限制性毒性,无严重不良事件。
常见3级以上不良反应主要是血液系统毒性,但恢复迅速。
所有患者均发生了低级别的CRS,其中9例为1级,1例为2级,无神经毒性报道。
包括5例BCMA CAR-T后复发的患者在内,10例患者的总体反应率为100%,其中6例(60%)获得严格意义的完全缓解(sCR),4例(40%)获得非常好的部分缓解(VGPR)。
该研究显示了OriCAR-017在难治复发多发性骨髓瘤中的良好安全性和初步有效性,以及未来巨大的临床应用前景。
黄河教授为第一通讯作者,浙大一院胡永仙主任医师、原启生物何晓文博士、况娇博士为共同通讯作者。浙大一院张明明博士、魏国庆教授、周凌辉博士为论文共同第一作者。
来源:良渚实验室
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