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使用Tislelizumab治疗肺癌病例分享

2022-06-10作者：医学论坛报简一资讯
胸部肿瘤
林立.png

林立

南方医科大学南方医院

肿瘤科    副主任医师


中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青年委员会委员

广东省预防医学会肿瘤防治专业委员会委员

广州市“珠江科技新星”

南方医院“杰青培育计划”人选

国家重大新药创制科技重大专项GCP平台建设项目成员

国家自然科学基金评审专家

广东省自然科学基金评审专家






背景介绍



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    Tislelizumab的独特之处




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        Tislelizumab Fab段独特结合表位
    ——更高亲和力




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Tislelizumab Fc段去除与FcgR结合能力

——避免ADCP效应




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Tislelizumab临床研究



Tislelizumab+Chemo




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RATIONALE 307研究

　　一项随机、开放、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评价替雷利珠单抗联合紫杉醇/ 白蛋白紫杉醇及卡铂用于既往未接受治疗 的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。




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RATIONALE 307研究

BGB-A317-307研究显示：替雷利珠单抗联合两种化疗方案

均能显著降低患者的疾病进展风险，延长无进展生存时间（PFS）。




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RATIONALE 307研究

BGB-A317-307研究显示：替雷利珠单抗联合两种化疗方案

近75%的患者达到客观缓解，对比化疗组不到50%的缓解率，获益患者增加50%。




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RATIONALE 307研究

BGB-A317-307研究显示：替雷利珠单抗联合两种化疗方案

患者的缓解持续时间（DoR）能够提升到单用化疗方案的2倍左右




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RATIONALE 307研究

无论PD-L1表达如何，替雷利珠单抗联合两种化疗方案PFS均可显著获益


病历1






病史资料

一般信息：男性，60岁。


初诊时间：2018年11月9日


主诉：发热伴咳嗽，发现肺部占位3周。


现病史：3周前出现畏寒、发热，Tmax 39.8℃，伴咳嗽，咳少量黄色黏痰，气促。


个人史：吸烟史40年，30支/日，吸烟指数1200年支。


PS：1分。


当地查血常规：WBC 18.56×109/L，NEU 79.5%，CRP 159.81mg/L。


CT示：左肺中央型肺癌可能，伴左肺阻塞性肺炎。感染控制后入组。



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    CT

  • 左肺上叶近肺门旁占位性病变，左肺上叶尖后段阻塞性肺不张，左肺上叶多发阻塞性炎症；纵隔及左肺门淋巴结转移；

  • 左肺斜裂胸膜增厚，伴多发小结节影，不除外转移瘤；

  • 双肺多发慢性炎症；

  • 双肺肺气肿；右肺下叶外基底段肺大疱；双侧胸膜增厚；左侧胸腔少量积液；




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    支气管镜检查

  • 左上叶开口处见新生物，由左上叶尖后段突出，左侧第二隆突浸润


病理：

  • 送检（左肺上叶）组织可见瘤细胞呈巢团状，浸润型生长，瘤细胞核大深染，胞浆丰富、红染，细胞异型明显，间质纤维增生伴慢性炎细胞浸润。

  • 免疫组化：CK（+）、CK7（-）、NapsinA（-）、TTF-1（-）、P40（+）、CK5/6（+）、Ki-67（+，70%）。

  • EGFR：Exon19-Del、 Exon21-L858R、Exon18-G791X、Exon20-768I、Exon20-T790M、Exon20-Ins、Exon21-L858Q均为阴性。

  • 免疫组化：PD-L1（+, Ventana Sp263）。



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    病理


诊断：

  • 中分化鳞状细胞癌

  • T4N2M0, IIIB期






诊疗经过

01
2018年12月5日



  • 第1周期Tislelizumab+TC方案

  • Tislelizumab 200mg, q3w

  • Nab-PTX 100mg/m2 d1,8,15, q3w

  • CBP AUC5 d1, q3w

  • 化疗后出现IV度骨髓抑制


02
2018年12月28日



  • 第2周期Tislelizumab+TC方案剂量调整

  • Tislelizumab 200mg, q3w

  • Nab-PTX 75mg/m2 d1,8,15, q3w

  • CBP AUC4 d1, q3w



复查CT


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    Baseline（2018年11月17日）


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    PR（2019年1月16日）

  • 原左肺上叶近肺门旁占位性病变基本消失；左肺上叶阻塞性肺炎、肺不张，较前减轻；纵隔及左肺门淋巴结转移，较前缩小；

  • 左肺斜裂胸膜增厚较前减轻，伴多发微结节影，不除外转移瘤；

  • 双肺多发慢性炎症；

  • 双肺肺气肿；右肺下叶外基底段肺大疱；双侧胸膜增厚；左侧胸腔少量积液。


03
2019年1月18日至2月28日



  • 第3-5周期Tislelizumab+TC方案

  • Tislelizumab 200mg, q3w

  • Nab-PTX 75mg/m2 d1,8,15, q3w

  • CBP AUC4 d1, q3w

  • 因为贫血未按期行第5周期d15 Nab-PTX化疗


04
2019年3月22日至2020年11月4日



  • 行27周期Tislelizumab单药治疗

  • Tislelizumab 200mg, q3w


复查CT


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5周期联合化疗（2019年2月26日）



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26周期单药免疫（2020年10月28日）



相关研究




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RATIONALE 307研究

BGB-A317-307研究显示：替雷利珠单抗联合两种化疗方案

患者的总体安全性、耐受性均良好，未发现新的安全性信号




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RATIONALE 304研究

一项探察Tislelizumab(BGB-A317)联合铂类与培美曲塞对比铂类与培美曲塞用于IIIB或IV期非鳞状非小细胞肺癌一线治疗的有效性和安全性的随机、开放、多中心、3期研究




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RATIONALE 304研究


  • 在传统化疗方案基础上联合替雷利珠单抗，患者整体安全性、耐受性良好，不良反应以轻中度为主且可控，且未发现新安全性信号；

  • 替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类方案的3级及以上TRAE发生率为63%，与替雷利珠单抗相关的仅为31%；化疗对照组的3级及以上TRAE发生率为46%。



Tislelizumab

Single-agent


病历2






病史资料

一般信息：男性，60岁。


初诊时间：2020年5月7日


主诉：咳嗽、咳痰1月，确诊左下肺腺癌1周。


现病史：1月前无明显诱因出现咳嗽、咳白痰，无发热、气促等。


个人史：吸烟史50年，20支/日，吸烟指数1000年支。


影像和病理：

  • 当地医院CT提示左下肺占位，左肺门淋巴结转移灶；腹主动脉旁淋巴结转移；右肾上腺转移。

  • 纤支镜活检病理“低分化腺癌” 。

  • EGFR/ALK/ROS基因检测未发现TKI敏感靶点突变。

  • 免疫组化：PD-L1（TPS 80%, 22C3）。


诊断：（左肺下叶）低分化腺癌（IVB期）






诊疗经过

01
2020年5月12日至11月9日



  • 第1-9周期单药免疫治疗

  • Tislelizumab 200mg, q3w



复查CT


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2周期后PR（2020年7月3日）




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8周期后持续缓解（2020年11月9日）



相关研究




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RATIONALE 303研究

　　一项比较替雷利珠单抗(BGB-A317 Tislelizumab)与多西他赛用于在既往含铂类药物的治疗方案之后出现疾病进展的NSCLC患者的二线或三线治疗的有效性和安全性的随机、开放、国际多中心、III期研究



Tislelizumab

+anti-VEGF+Chemo




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肝转移：NSCLC治疗的难题




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IMpower150

  • IMpower150(NCT02366143)是一项随机、开放标签、国际性、III期研究，旨在评估atezolizumab+卡铂+紫杉醇(ACP)或atezolizumab+安维汀+卡铂+紫杉醇(ABCP) vs 安维汀+卡铂+紫杉醇(BCP)用于未接受过化疗的转移性非鳞NSCLC患者的疗效和安全性；

  • 意向治疗(ITT)人群纳入1202例患者；基线时伴肝转移是一种不良预后因子，因此，作为分层因素进行亚组分析。




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IMpower150：抗血管生成联合免疫改善ORR和DOR




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IMpower150：抗血管生成联合免疫改善PFS和OS


病历3

一般信息：男性，61岁。


初诊时间：2020年6月15日


主诉：发现右腋下包块1周，右肺占位1天。


现病史：2020年6月8日偶然发现右腋下包块（直径约2cm），无触痛、破溃。

个人史：无饮酒史，有吸烟史10余年，每天1包。


PS：1分


CT示：左肺下叶后基底段占位性病变（8.0cm×7.8cm），考虑为周围型肺癌并纵隔、右侧腋窝、腹膜后淋巴结转移；肝转移瘤。



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CT

  • 左肺下叶后基底段占位性病变（8.0cm×7.8cm），考虑为周围型肺癌；

  • 纵隔、右侧腋窝、腹膜后多发淋巴结肿大，考虑多发淋巴结转移；

  • 肝多发占位性病变，考虑转移瘤。


病理：

  • （腋下淋巴结）低分化腺癌浸润，结合临床及免疫表型考虑肺来源可能性大。

  • EGFR基因突变荧光定量(PCR法) ：未发现所检样本存在EGFR基因第18,19,20,21外显子相关靶位突变。

  • 免疫组化：

　　PD-L1 (TPS 5%, 22C3)

　　Her-2 (2+)、ALK-D5F3 (-)、BRAF-V600E (-)、

　　c-met (1+)、Ki-67 (+，50%)。


诊断：

  • 肺低分化腺癌

  • T4N2M1c, IVB期

  • PD-L1 (TPS 5%, 22C3)






诊疗经过

01
2020年6月24日至10月12日



  • 行第1-6周期免疫治疗+抗血管生成治疗+化疗，

  • 具体为：Tislelizumab+Bevacizumab+TC方案



复查CT


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2周期后PR（2020年8月5日）




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6周期后持续缓解（2020年11月3日）




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肿瘤标志物



相关研究




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肝转移微环境：MDSC和VEGF


  • 肝脏转移患者的肝脏高水平表达VEGF；

  • 肝脏特异性免疫耐受机制呈VEGF依赖性调节；

  • TAM、Trge、MDSC是重要的免疫抑制细胞，受VEGF信号调节。




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Sitravatinib联合免疫治疗的机制

  • Sitravatinib是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，靶向受体酪氨酸激酶(RTKs)，包括TAM受体(Tyro, Axl, MER)，分裂家族受体(VEGFR2, KIT)， RET和MET。

  • Sitravatinib对这些类型靶点的抑制作用可通过减少M2型TAM、Treg，耗竭MDSCs，但是增加肿瘤微环境(TME)中树突细胞的抗原呈递能力来增强抗肿瘤活性。

  • 基于这些多重免疫激活效应，Sitravatinib联合PD1抗体治疗是恢复或增强免疫治疗疗效的合理策略。






治疗总结

辨证施治，君臣佐使，相辅相成

  • Tislelizumab single-agent

  • Tislelizumab + Chemo

  • Tislelizumab + anti-VEGF + Chemo

  • Tislelizumab + anti-VEGF

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