壹生资讯-【专家共识】儿童抗生素相关性腹泻发病机制

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2021-04-16作者：壹声资讯

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抗生素相关性腹泻（antibiotic-associated diarrhea，AAD）是抗菌药物使用后最常见的不良反应，尤其是儿童。AAD会延长原发疾病的恢复时间、增加医疗费用，重者可引起死亡。

AAD的发病机制复杂，涉及抗生素导致肠道菌群失调、增加条件致病菌感染和干扰肠道代谢功能，此外，一些抗生素，如红霉素、阿莫西林/克拉维酸还可以直接刺激增加肠道蠕动。

肠道菌群失调

在人体与外界相通的腔道和体表寄居着大量的微生物，包括细菌和真菌等，称为微生物群，简称菌群。这些微生物与人体处于共生状态，是微生物与人类经过亿万年互为环境、同步进化和适应的结果。

一方面，人体为菌群的生存和繁殖提供了场所和营养，并且不对它们引起强烈的免疫反应；另一方面，菌群对人体发挥防御感染、维护屏障、免疫、代谢和营养等必要的生理功能。

肠道是人体菌群定居的最主要和最重要的部位，正常人体肠道中寄居着1 000多种约1013～1014个细菌，肠道菌群中各种细菌通过占位性效应、营养竞争、代谢互养、产生有机酸和抑菌物质、免疫协同等机制，相互制约，处于一定的组成和比例，形成了菌群之间的平衡。

抗生素使用可以抑制肠道中敏感菌群，造成非敏感菌群的过度增殖，导致肠道菌群的多样性减少、菌群的组成和比例发生改变，即菌群失调。大量的动物和临床研究证实，抗生素引起的肠道菌群失调是造成AAD的基本机制。

条件致病菌感染

由于抗生素的选择作用，造成抗生素不敏感或耐药细菌的过度增殖，肠道菌群中的条件（机会性）致病菌直接引起肠道感染。

艰难梭菌（CD）、产气荚膜梭菌、金黄色葡萄球菌、产酸克雷伯杆菌和白假丝酵母菌是造成AAD的常见致病菌，其中，以CDAD尤其重要。

10％～33％的AAD由艰难梭菌感染（Clostri-dium difficile infection,CDI）所致。

CD是肠道中的常居菌，约占肠道菌群的3%以下，分为产毒素型和非产毒素型，正常情况下，CD受到双歧杆菌、拟杆菌等优势菌群的抑制不引起致病，只有在菌群失调的情况下，产毒素型菌株大量增殖，在鞭毛和蛋白酶的协助下进入黏液层，黏附于肠上皮细胞释放毒素从而致病。

毒素A和B是CD的主要致病因子，毒素A是一种肠毒素，可与肠黏膜刷状缘细胞上受体结合，改变细胞肌动蛋白骨架引起显著肠道炎症、液体分泌和黏膜损伤，还可致血细胞凝集。

毒素B是一种细胞毒素，可刺激单核细胞释放炎性细胞因子，引起肠黏膜细胞凋亡，变性坏死及脱落，少数菌株中还产生一种二元毒素(binary toxin)，可导致细胞骨架破坏，增加毒素A和B的作用。

肠道中碳水化合物代谢降低

正常情况下，多达70 g的碳水化合物达到结肠，这些糖类不能被人体结肠直接吸收，但能够被肠道的厌氧性细菌发酵产生乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA），然后与水和电解质一起被结肠吸收，为结肠上皮细胞提供能量。

抗生素使用降低了菌群对结肠中碳水化合物发酵，一方面滞留于结肠的未经发酵糖类、阳离子和水增加，导致渗透性腹泻，另一方面，SCFA产生减少，水和电解质吸收减少，且剥夺了结肠的能量来源，造成结肠上皮细胞的破坏和脱落。

已经证实氨苄西林、克林霉素、红霉素、甲硝唑、西梭霉素等均可以降低肠道菌群对碳水化合物代谢。

肠道中胆汁酸代谢降低

肠道菌群产生的水解酶和还原酶参与了宿主的胆汁酸代谢和肠肝循环，以类杆菌属、双歧杆菌属和梭状芽孢杆菌属的酶活性最强。

进入肠道的初级胆汁酸（胆酸、鹅脱氧胆酸）需要在肠道菌群产生酶的作用下，发生脱结合和7α-脱羟基作用，转变为次级胆汁酸（脱氧胆酸和石胆酸），次级胆汁酸大部分重吸收，在肝内与甘氨酸或牛磺酸结合，再分泌入胆汁，排入小肠进行肠肝循环。

抗生素应用后使具有脱羟基作用的菌群数量减少，致使鹅脱氧胆酸的浓度增加，强烈刺激结肠分泌，造成分泌性腹泻

来源：摘自郑跃杰,武庆斌,方峰,等.儿童抗生素相关性腹泻诊断、治疗和预防专家共识[J].中华实用儿科临床杂志

,2021,36(6):424-430.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210201-00137.

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