CLAD是肺移植术后患者肺功能呈现非感染因素相关的慢性、进行性/持续性下降，对普通治疗无反应或反应差，早期表现为缺氧、呼吸困难，后期发展为严重呼吸衰竭而死亡。CLAD包括两种主要类型，以阻塞性通气功能障碍为主要表现的闭塞性细支气管综合征（BOS）和以限制性通气功能障碍为主要表现的限制性移植物失功综合征（RAS），也有BOS+RAS型及非BOS非RAS型。其中，BOS较多见，占绝大多数，也是CLAD的主要类型。BOS影像学表现为典型的三联征：空气潴留征、马赛克征及肺过度通气征。马赛克征提示支气管或者细支气管空气潴留，在呼气相进行HRCT扫描会更清楚地显示出来。对于疾病进展者，会同时有支气管扩张的特征，表现为气道壁的增厚和口径的扩张。BOS作为CLAD的主要亚型，是肺移植术后最主要的远期并发症和主要死亡原因，严重影响患者的远期存活率。大型研究数据显示：肺移植术后5年内，BOS的发生率为50%，10年内，BOS的累计发生率大于75%。与BOS相比，RAS的发病率虽然较低，但病情进展速度快、预后更差；回顾性研究结果显示：RAS患者的平均存活期为 490±417天。

CLAD的高危因素包括多种，包括术前、术中及术后的相关因素。术前因素方面，受体的高龄、肥胖、HLA位点错配的数量等均与CLAD发生率显著正相关，尤其是HLA-A位点的错配数多与术后CLAD的发生率密切相关。术中因素方面，供肺冷缺血时间过长及缺血再灌注损伤严重，均与术后原发性移植物功能障碍及后续CLAD的发生率有关。术后因素方面，感染、急性排斥反应、淋巴细胞型支气管炎、气道假单胞菌、真菌的定植等因素均是CLAD的高危因素。消化道疾病如胃食道反流、长期食道隐性返流误吸等也容易诱发CLAD的发生。

近30年来，对CLAD，尤其是BOS的治疗进行了大量的探索和研究，虽然其全因死亡率没有得到突破性改善；但研究显示：CLAD的早期预防及治疗可能可以延缓病程进展的速度，减慢CLAD患者的肺功能下降速度、提高患者生活质量。

阿奇霉素是目前为止研究最多、最成熟的治疗BOS药物。阿奇霉素为半合成的十五元环大环内酯类抗生素，具有抗炎效果及免疫调节功能，可以用来预防及治疗BOS。但是，并非阿奇霉素治疗对所有的CLAD治疗有效；研究显示：气道中性粒细胞及支气管肺泡盥洗液（BALF）中的IL-8浓度升高，可能对阿奇霉素有治疗反应。

对于肺移植术后免疫抑制剂的维持治疗，最基本的药物属于钙磷酸酶抑制剂（, CNI）类药物，主要包括环孢素（cyclosporine, Cys) A和他克莫司。Cys A和他克莫司作为长期维持用药因此，对于服用CysA的患者，一旦发生CLAD，建议切换为他克莫司。

与硫唑嘌呤相比，霉酚酸酯能显著降低慢性排斥反应的发生率、改善CLAD患者的肺功能下降速度。目前，在实体器官移植领域免疫抑制的维持治疗中，霉酚酸酯已经基本取代了硫唑嘌呤的地位另外，与咪唑立宾相比，霉酚酸酯类药物的免疫抑制作用较强，因此，一旦发生CLAD，建议切换。

近年来研究发现：新型抗细胞增殖药物—人类雷帕霉素靶向 (mechanistic target of rapamycin, mTOR) 抑制剂作为大环内酯类化合物，属于新型的免疫抑制剂，可以预防及治疗实体器官移植术后的慢性排斥反应。mTOR抑制剂治疗CLAD的作用机理可能在于其具有抗增殖及抗纤维化功能，因此，对RAS型的CLAD具有一定的治疗前景。

基于CLAD的病理生理机制是慢性排斥反应相关的炎症反应，因此，在抗炎方面，近年来研究显示：以吸入糖皮质激素氟替卡松（fluticasone, F）、阿奇霉素（azithromycin, A）及白三烯受体拮抗剂孟鲁司特钠（montelukast sodium, M）口服，此三种药物组合为FAM方案，可以通过抑制气道慢性炎症反应而稳定/改善BOS患者的肺功能。类似的PMN（布地奈德吸入剂联合孟鲁司特钠及N-乙酰半胱氨酸）方案有相似的治疗机理，也显示出类似的治疗作用。

体外光分离置换法（Extracorporeal photopheresis, ECP）最初被用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤及其他实体器官移植后的排斥反应。ECP主要治疗过程是预先对患者以8-甲氧基补骨脂素（8-MOP) 进行预处理，然后抽取患者的全血，分离白细胞，后以紫外线A照射而激活8-MOP，最后回输白细胞入患者体内。因8-MOP具有强烈的光敏活性，易被长效紫外线激活而产生光毒作用，能使细胞DNA合成及细胞分裂受到抑制、导致细胞凋亡，从而达到抑制排斥反应的目的。研究显示：在传统抗排斥治疗方案的基础上，联合ECP对CLAD进行治疗，对部分患者有一定的效果。

近年来的研究发现，骨髓起源的间充质干细胞（MSCs）在治疗实体器官及骨髓移植术后慢性排斥反应方面具有良好的前景。MSCs具有两大特性：第一，抑制T淋巴细胞介导的免疫反应、使机体产生免疫耐受；第二，抑制中性粒细胞相关的炎症反应。MSCs由于免疫原性低，可以逃避细胞毒性Tc、NK细胞等免疫细胞的攻击，从而避免免疫反应导致的排斥反应。

他汀类药物在临床上主要用于心血管疾病、用于降低血清胆固醇。他汀类药物对肺移植术后CLAD的主要治疗机制在于：能够减少r-干扰素诱导的人类白细胞主要组织相容性分子在细胞表面的表达，增加CD4+CD25+的调节性T细胞的功能，抑制生长因子在肺成纤维细胞内的表达。

吡非尼酮（pirfenidone）和尼达尼布（nidanibu）属于呼吸系统间质性肺疾病特异性的靶向抗肺纤维化药物。两者均能抑制成纤维细胞增殖和胶原合成，减少细胞和组织的纤维化形成，临床主要用于治疗肺纤维化。研究显示：吡非尼酮和尼达尼布能够稳定部分CLAD患者的肺功能或延缓肺功能的下降速度。

甲磺酸贝舒地尔是一种新型口服选择性ROCK2抑制剂，通过调节STAT3/STAT5磷酸化，下调过度活化的Th17，增强调节性T细胞功能，进而抑制促炎反应，重建免疫稳态；甲磺酸贝舒地尔可逆转纤维化，抑制肌成纤维细胞的分化并预防纤维化进展。在美国，甲磺酸贝舒地尔片于2021年7月已经获批上市，主要用于血液领域：针对异基因造血干细胞移植（HSCT）术后因慢性移植物抗宿主病（cGVHD），该药适用于既往接受至少2线系统性治疗失败的cGVHD导致肺部损害的患者。这些HSCT受者，如果并发cGVHD对肺部的损害，肺功能进行性下降，最终因呼吸衰竭而失去性命，其中部分患者也只能通过肺移植挽救性命。针对这些患者的肺功能损害，甲磺酸贝舒地尔作为抗炎抗纤维化的药物，已经在全球完成了III期临床研究，前期的研究结果显示出令人振奋的疗效：该药物能够改善这些患者的肺功能，提高他们的生活质量、延长他们的存活期。因此，甲磺酸贝舒地尔片于2023年8月获批用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的cGVHD患者。

我是有幸最早接触到甲磺酸倍舒地尔这个药物的，基于我的专业领域及背景，主要聚焦于骨髓移植术及肺移植术后肺部并发症的诊治研究。实际上，肺移植术后并发的CLAD和HSCT后肺部的cGVHD，二者的发病机理非常相似，均属于免疫反应介导的慢性炎症反应性导致的小气道-肺疾病。过去的10多年间，我们接诊了从北京、上海、广州等很多大的造血干细胞移植中心转诊过来的患者，这些患者因为肺部cGVHD来求诊。根据我的临床体会，和过去的10多年使用传统的治疗药物相比，无论是针对HSCT后并发肺部的cGVHD还是针对肺移植术后并发CLAD，甲磺酸倍舒地尔均表现出较好的治疗优势：体现在甲磺酸倍舒地尔不仅延缓了患者肺功能的下降，而且缓解了患者呼吸困难的症状，提高了患者的生活质量。目前，甲磺酸倍舒地尔在中国肺移植领域已经开展真实世界的研究，这也是肺移植领域首次参与全球的多中心临床药物研究，代表了中国的肺移植与国际全面接轨。我们也期待下次将我们国内的研究数据以及全球的研究结果向大家汇报。

对于上述内科治疗无效的CLAD，如果出现严重呼吸衰竭或由于气促严重影响生活质量、达到肺移植指征者，可以考虑再次肺移植。肺移植的指征方面，BOS患者按照阻塞性肺疾病、RAS患者按照限制性肺疾病进行评估。