刘强  教授

主任医师、研究员、博士生导师

中山大学孙逸仙纪念医院逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长

普外科主任、乳腺外科主任

中南大学湘雅医学院七年制临床医学专业毕业

新加坡国立大学医学院外科博士

哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师

欧洲肿瘤学院-欧洲肿瘤内科学会（ESO-ESMO）年轻乳腺癌国际共识专家组成员

日本京都乳腺癌共识专家组成员

亚洲乳腺癌协作组成员

中国肿瘤临床学会乳腺癌专业委员会常务委员

中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

广东省医学会外科分会乳腺疾病学组组长

内分泌治疗是HR+乳腺癌治疗的重要手段，近年来虽然内分泌治疗的药物不断进展，但约30%~40%的HR+乳腺癌患者经内分泌治疗后会发展成内分泌耐药，导致治疗失败，成为亟待解决的临床困境。在过去，内分泌单药治疗是指南推荐的HR+晚期乳腺癌一线治疗方案，患者接受一线内分泌单药治疗无进展生存（PFS）期获益不超过17个月，并且指南推荐的适用人群有限。靶向CDK4/6抑制剂与内分泌药物联合治疗突破了现有治疗模式的瓶颈，开启了HR+乳腺癌靶向治疗新时代。本文从实验室到临床实践，畅谈HR+乳腺癌诊疗新进展。

细胞增殖、生长和分裂受到细胞周期调节因子精细调控，在正常成人组织中，大多数细胞处于静止期（G0），而在癌组织中，细胞周期调控异常使肿瘤细胞能够绕过静止期，进入细胞周期循环导致肿瘤不受抑制地生长。细胞周期蛋白（cyclin）-细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）复合物是整个细胞周期调控机制的核心，在细胞周期的启动和各个时期的转换中发挥关键作用。研究显示，大多数癌症中常有CDK4/6和CCND1基因扩增，如果将肿瘤的细胞周期比作一辆正在行驶的汽车，CDK4/6和CCND1基因的扩增就像“加速的油门”，导致车速越来越快。

在乳腺癌领域，多项研究表明雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的发生发展依赖cyclin D和CDK4/6的过度表达，同时，中山大学孙逸仙纪念医院的研究团队发现，与ER-乳腺癌患者相比，cyclin D和CDK4/6在ER+乳腺癌患者中表达水平显著增加，且仅对ER+乳腺癌患者的预后有预测作用。随着针对CDK4/6靶点的抗肿瘤治疗研究不断深入，高选择、特异性靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利诞生，通过选择性抑制CDK4/6，阻止肿瘤细胞从G1期转化到S期，有效地抑制了肿瘤细胞的增殖。作为首个兼具良好活性和耐受性的靶向CDK4/6抑制剂，哌柏西利于2015年经美国食品药品监督管理局（FDA）批准进入临床实践，为乳腺癌患者带来新的治疗选择。

众多大型Ⅲ期临床试验PALOMA-2研究、MONARCH-3研究、MONALESSA-2研究、MONALESSA-3研究和MONALESSA-7研究均一致证实，与单纯内分泌治疗相比，一线靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗能使HR+/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者PFS延长一倍，并显著延长总生存（OS）期，实现了HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局的突破。

基于大量有力的循证医学证据，靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为2020 中国临床肿瘤学会（CSCO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）等众多指南一致推荐的HR+/HER2-晚期乳腺癌一线标准治疗方案。多项真实世界研究显示一线靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS，进一步夯实了联合治疗方案的标准治疗地位。随着药物的不断普及，靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案在临床使用占比不断提升，逐渐取代了内分泌单药治疗，为乳腺癌患者带来更好的临床结局。

同时，PALOMA-2事后探索性分析表明，与芳香化酶抑制剂（AI）单药治疗相比，一线哌柏西利联合AI可显著推迟10月余的化疗时间，且不影响后续治疗的获益，极大改善了乳腺癌患者的生活质量。FDA的一项汇总分析显示，靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗对包括ER+PR-/HER2-晚期乳腺癌亚组在内的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者均有良好疗效，HR+/HER2-乳腺癌无论侵袭性强弱、内分泌耐药与否，均不影响从靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗中的相对获益。

目前，FDA已批准3种靶向CDK4/6抑制剂进入临床应用，研究数据显示三者的药物安全谱不同，与其他靶向CDK4/6抑制剂相比，哌柏西利一线治疗HR+晚期乳腺癌患者出现腹泻、转氨酶升高、心电图QT延长等不良反应明显较轻，在治疗期间仅需要进行血常规监测，药物安全可控，极大提高了临床的治疗可及性。

本文由刘强教授审校