人体强大的免疫系统需要精准调控，否则便可能攻击我们自身的器官。浙大二院风湿免疫科副主任医师杜燕，对此次诺贝尔生理学或医学奖进行了解读。

免疫功能的调控主要发生在胸腺和骨髓，称之为中枢耐受，而外周耐受同样起到了重要的辅助作用，直接关系到人类的健康。如果外周耐受调控能力变弱，人类就会得自身免疫病（autoimmune disease）,如果外周调控能力变强，则容易患上传染病甚至癌症。因此，理想的状态是处于免疫稳态。

那么，外周免疫耐受是如何实现的呢？

在生物界，免疫细胞通过表面抗原识别敌我，自然界的病原体有成千上万种，人体自身的细胞也有成千上万种，这就给免疫细胞的识别敌我机制提出了严峻的挑战。哺乳动物进化出了一个巧妙的办法，成功解决了这个难题。人体内有B细胞和T细胞这两类免疫细胞，分别对应体液免疫和细胞免疫，也就是用抗体来杀敌和用细胞来杀敌。我们刚生下来时，免疫系统会生产出成千上万种不同的B细胞和T细胞。之后，B细胞先去骨髓里走一遍，在那里把自己身体里的所有细胞类型认识一遍，一旦配对就被清除。T细胞则先会去胸腺里走一遍，一旦配对就被清除（图1）。

图1：有害T细胞如何被清除

引自诺贝尔生理学或医学委员会

30年前，科学家们相信免疫系统有了中枢耐受就足够了。日本科学家坂口志文（Shimon Sakaguchi）第一个发现事情并没有那么简单，哺乳动物为了防止中枢耐受出现差错，居然还进化出了第二道保险，这就是今年获奖的外周耐受故事的起源。

具体来说，坂口志文发现有一类T细胞能够防止自身免疫病，他将其命名为调节性T细胞（Regulatory T cell，通常简称为Treg）。这类细胞的作用就是抑制免疫细胞的活性，让免疫细胞不再攻击自身。事实证明Treg的作用实在太重要了，因为中枢耐受的准确率只有60-70%！换言之，如果没有第二道保险，将会有大约三分之一的人体细胞会遭到自身免疫系统的攻击，后果不堪设想。

那么，到底是哪些因素让Treg具备了免疫调节功能的呢？这个问题的答案是由美国科学家玛丽·布伦科（Mary E. Brunkow）、和弗瑞德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）发现的。他俩用一种很容易患自身免疫性疾病的小鼠品系做实验，找到了其中的一个突变基因，将其命名为Foxp3。随后坂口志文证明这个基因就是他发现的Treg细胞之所以能够行使免疫调节功能的关键所在。

图2：Foxp3基因的发现

引自诺贝尔生理学或医学委员会

后续研究发现，这套系统的成败直接决定了我们会不会得自身免疫病。据估计，全球大约有5%-8%的人患有不同种类的自身免疫病，其中比较常见的包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、I型糖尿病和多发性硬化等。另外，自身免疫病患者中，女性占比高达80%，原因就在于大部分和免疫系统有关的基因都在X染色体上，而Treg的关节转录因子Foxp3也是如此。

搞清楚Treg在保护机体免疫系统防止出现故障的重要作用后，也许有人会说，我们想办法激活Treg，就能防止自身免疫病了吧？答案并非如此，因为Treg太强的话，免疫系统就会被过度抑制，其结果就是各种传染病在体内肆虐。不仅如此，我们体内的癌细胞也会趁虚而入。

那么，如何通过调节性T细胞（Treg）治疗自身免疫性疾病呢？核心思路是修复或增强Treg细胞的数量和功能，重建免疫耐受平衡，从而抑制过度激活的自身免疫反应。

杜燕医生介绍，目前该领域已形成“直接补充”“体内调控”“细胞改造”三大技术方向，部分策略已进入临床试验阶段，具体方法及进展如下：

核心策略一：外源性Treg细胞输注（“直接补充”）。通过体外扩增或诱导功能性Treg细胞，再输注到患者体内，直接提升外周Treg细胞比例，增强免疫抑制能力，是最直接的干预方式。

1. 自体Treg细胞输注（临床转化最成熟）

原理：从患者自身外周血中分离天然Treg细胞（通过CD4+CD25+Foxp3+标志物筛选），在体外利用IL-2、TGF-β等细胞因子或特定信号分子（如雷帕霉素）扩增，确保细胞保持高纯度和免疫抑制功能后，回输到患者体内。

优势：自体细胞无免疫排斥风险，安全性高；可针对性补充患者自身不足的Treg细胞，避免“过度抑制”。

临床应用进展：已在1型糖尿病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病中开展Ⅰ/Ⅱ期临床试验。例如，2023年Nature Medicine报道，自体扩增Treg细胞输注可显著降低1型糖尿病患者的胰岛自身抗体水平，延缓胰岛功能衰退。

2. 异体Treg细胞输注（解决“来源不足”问题）

原理：从健康捐赠者外周血或脐带血中分离Treg细胞，体外扩增后输注给患者（类似异体输血）。为降低排斥风险，需选择HLA（人类白细胞抗原）匹配度较高的捐赠者，或通过基因编辑敲除排斥相关分子（如CD52）。

优势：可批量制备，解决部分患者（如严重自身免疫病患者）自身Treg细胞数量过少、扩增困难的问题。

挑战：存在轻微免疫排斥风险，需优化细胞匹配策略；长期安全性仍在观察中，目前主要用于小规模临床试验（如重症系统性红斑狼疮）。

核心策略二：体内调控Treg细胞（“本土激活”）。不依赖体外细胞操作，通过药物、小分子化合物或生物制剂，在患者体内直接促进Treg细胞的生成、增殖或功能增强，操作更简便，适合广泛应用。

1. 促进Treg细胞分化与增殖

靶点/药物：IL-2/IL-2受体激动剂：低剂量IL-2可特异性激活Treg细胞（因Treg细胞高表达IL-2受体α链CD25），促进其增殖且不激活效应T细胞。目前低剂量IL-2已在系统性红斑狼疮、干燥综合征中获批临床应用，可显著降低患者自身抗体水平，缓解炎症。

TGF-β信号激活剂：TGF-β是诱导初始CD4+T细胞分化为诱导型Treg细胞（iTreg）的关键细胞因子，通过小分子药物激活TGF-β信号通路（如SB431542衍生物），可在肠道、关节等炎症部位局部诱导iTreg生成，针对性抑制局部自身免疫反应（如类风湿关节炎的关节炎症）。

2. 增强Treg细胞免疫抑制功能

靶点/药物：CTLA-4激动剂：CTLA-4是Treg细胞表面核心抑制分子，可竞争性结合抗原提呈细胞的CD80/CD86，阻断免疫激活。CTLA-4激动性抗体（如abatacept）可增强Treg细胞的抑制能力，已在类风湿关节炎、强直性脊柱炎中获批上市，临床效果明确。

Foxp3稳定剂：Foxp3是Treg细胞功能的“核心开关”，部分小分子化合物（如维A酸、雷帕霉素）可稳定Foxp3蛋白表达，防止Treg细胞“失功能”转化为效应T细胞，目前在多发性硬化症的小鼠模型中已证实可延缓疾病进展。

核心策略三：基因工程改造Treg细胞（“精准升级”）。通过基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）改造Treg细胞，赋予其“靶向性”或“抗衰竭”能力，提升治疗效率，是下一代Treg细胞治疗的重点方向。

1. 靶向炎症部位的“导航Treg”

改造思路：在Treg细胞中转入炎症部位特异性趋化因子受体基因（如针对肠道炎症的CCR9、针对关节炎症的CXCR4），使Treg细胞能精准迁移到自身免疫病的病变部位（如溃疡性结肠炎的肠道黏膜、类风湿关节炎的滑膜），避免在非病变部位“浪费”抑制能力。

进展：2022年Science Translational Medicine报道，靶向肠道的CCR9+基因编辑Treg细胞，在小鼠溃疡性结肠炎模型中可显著减少肠道炎症损伤，且停留时间比普通Treg细胞延长3倍以上。

2. 抗衰竭的“强效Treg”

改造思路：敲除Treg细胞中导致功能衰竭的基因（如PD-1、Tim-3），或转入抗炎细胞因子基因（如IL-10），增强其在慢性炎症环境中的存活能力和抑制强度。例如，敲除PD-1的Treg细胞在系统性红斑狼疮的小鼠模型中，可避免被炎症微环境“耗竭”，长期维持免疫抑制功能。

尽管Treg细胞治疗在自身免疫病中展现出明确潜力，仍需解决三大关键问题：

安全性：避免Treg细胞过度抑制导致感染风险升高（如低剂量IL-2需严格控制剂量），或基因编辑的脱靶效应；

长效性：目前外源性Treg细胞在体内存活时间较短（通常数周至数月），需多次输注，未来需通过改造细胞代谢通路（如增强线粒体功能）延长存活期；

个体化：不同自身免疫病（如1型糖尿病vs类风湿关节炎）的炎症部位、致病细胞不同，需开发“疾病特异性”Treg细胞治疗方案（如靶向胰岛的Treg、靶向关节的Treg）。

综上，Treg细胞治疗通过“补充+激活+升级”三大路径，为自身免疫性疾病提供了“从根源重建免疫耐受”的新方案，部分策略已从实验室走向临床，未来有望成为替代传统免疫抑制剂（如糖皮质激素）的“精准疗法”。

解读人介绍

另外，浙大二院消化内科陈焰主任医师，也在自己的自媒体上发表了对于此次诺贝尔生理学或医学奖的理解，以及对炎症性肠病（IBD）未来诊治方面的影响。

陈焰认为，Treg细胞可以比作“免疫系统的刹车” 或“保安”，能调节免疫系统平衡。IBD（包括溃疡性结肠炎、克罗恩病）的发病，也与Treg细胞这一“刹车”未起效、免疫过度活跃攻击自身肠道有关。目前治疗IBD常用激素、免疫抑制剂（如硫唑嘌呤），本质就是压制过度免疫以控制病情。她认为，随着Treg细胞等基础研究推进，加之AI助力，未来IBD治疗大概率会有重大突破，甚至可能治愈。

通讯员 童小仙