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研究名称:时空多组学分析揭示NAD依赖性免疫抑制微环境触发早期胃癌
发表期刊:STTT(IF=52.7)
通讯作者:周平红,李全林,左春满
第一作者:郜娉婷
主要作者单位:复旦大学附属中山医院
该研究利用AI模型首绘胃癌时空图谱,提出“癌前免疫原性临界状态”原创概念,揭示免疫监视在恶性转化前即已失效。通过锁定癌前“临界区”核心靶点,为早癌精准干预提供了科学支撑,是时空多组学与临床医学深度融合的中国原创标杆。
明确胃癌的细胞起源及早期演化动态,对于推进精准筛查与预防策略至关重要。本研究聚焦早期胃癌(EGC)恶性转化过程中的关键细胞及微环境事件,旨在寻找阻断癌变的候选靶点。
我们依托中山医院内镜中心,获取了具有连续空间结构的临床胃早癌内镜黏膜下剥离(ESD)样本。利用自主研发的AI多模态模型stMVC,整合单细胞与空间转录组数据,首次构建了涵盖“正常-肠化-不典型增生-癌变”全过程的“胃癌发生时空图谱”。
研究在组织学边界精准界定了癌前“临界区”(PMC_P)及其核心细胞群PMC_2。这一细胞群由正常小凹上皮细胞衍生,但在组织学表现为“良性”的癌前阶段,已展现出显著的免疫原性削弱特征。我们据此提出了“癌前免疫原性临界状态”这一原创科学概念,证明免疫监视的失效在恶性转化前已主动启动。
在机制层面,PMC_2细胞通过两条核心路径驱动癌变:一是利用AREG-EGFR/ERBB2信号通路重构局部免疫抑制微环境;二是利用NAMPT轴介导代谢重编程,增强细胞存活阈值。
通过建立胃黏膜癌前类器官及转基因小鼠模型,我们证实靶向AREG或NAMPT可破坏异常的细胞间通信,有效抑制JAK-STAT、MAPK等致癌通路,逆转免疫抑制微环境并阻止恶性转化。研究进一步利用临床标本完成了验证。
作为临床医生,本研究不仅在科学上刻画了胃癌发生的“第一现场”,更在临床转化上识别出了全新的诊断标志物。通过锁定这些驱动癌变的“关键开关”,我们有望在形态学发生改变前实现极高危人群的精准识别与早期干预,真正实现胃癌的关口前移。
胃癌的防治一直是中国临床医学的主战场。随着内镜诊疗技术的日益精进,我们已经能够实现“发现早、切得干净”,但如何“预测精准、干预更早”是摆在所有内镜专家面前的更高目标。
这项研究最引人注目之处在于其“临床引领科研”的思维模式。研究团队利用中山医院内镜中心高水平的ESD切除样本,保证了研究素材的“连续性”与“时空性”。这种带有明确解剖方位的样本,是基础研究实验室难以获得的,它让科学研究不再是“管中窥豹”,而是能够全景式地观察胃癌发生的真实世界轨迹。
其次,本研究在科学概念上具有高度的原创性。团队提出的“癌前免疫原性临界状态”概念,为解析恶性转化提供了全新的时空维度。长期以来,学术界争论不休的是“肿瘤微环境是何时变坏的”,这项研究给出了明确答复:在PMC_P区域,通过AI识别出的PMC_2细胞群,正是开启恶性转化的“关键开关”。这种对“临界点”的捕捉,精准打击了肿瘤发生的源头,具有极强的理论引领意义。
在转化价值上,该研究并未止步于高分论文的发表。研究团队通过转基因小鼠模型及类器官平台,验证了AREG和NAMPT作为干预靶点的可行性。这为开发下一代“化学预防”策略提供了坚实的实验依据。未来,如果能将这些发现转化为临床筛查的分子“试金石”,结合我们的内镜技术,将极大地提升胃癌的一级预防水平。
作为团队负责人,我欣喜地看到青年医师在攻克临床难点的过程中,能够熟练运用人工智能、空间多组学等前沿工具,展现出极强的跨学科整合能力。这项研究是中山医院内镜中心在“临床科研一体化”道路上的重要里程碑。我相信,随着此类研究的深入,我们将能为更多患者在癌变边缘按下“止步键”。
外科学二级教授,博导,复旦大学附属中山医院内镜中心主任,复旦大学内镜诊疗研究所所长,上海市内镜工程技术研究中心和微创协同创新中心主任,国际知名消化内镜微创治疗专家。“大国工匠”,全国先进工作者,国家卫生健康突出贡献中青年专家,享国务院特殊津贴专家,民进全国“双岗建功“优秀会员,上海市统一战线系统优秀典型,上海市科技精英,上海市领军人才,2019复旦大学本(专)科毕业生“我心目中的好老师”,2016美国 DDW“内镜世界杯”裁判,意大利帕多瓦大学客座教授。兼任美国、日本消化内镜学会Fellow(FASGE,FJGES),国际内镜网络组织(IDEN)成员,中华医学会消化内镜学分会副主任委员,中华医学会第26届理事会理事。担任上海市第十四届政协委员和中华全国总工会第十八届执行委员会委员。擅长胃肠道肿瘤的内镜微创和外科手术治疗,创造性地开展了数项世界领先的微创切除新方法。35多个国家、地区大会演讲和手术演示,足迹遍布世界各地。主编《内镜黏膜下剥离术》、《消化内镜切除术》、《Atlas of Digestive Endoscopic Resection》、《放大内镜胃早癌诊治集锦》等专著12部,医学视听教材5部,发表医学论文200余篇。以第一完成人先后荣获国家科技进步奖二等奖1项,省部级科技进步奖一等奖3项,上海医学百年发展“杰出贡献奖”,吴阶平医药创新奖,欧洲医疗设备年度创新大奖等。
主任医师,教授,博士生导师,复旦大学附属中山医院内镜中心副主任、主任助理。十四届全国青联常委,十三届上海市青联常委。中华医学会消化内镜学分会青年学组副组长,中华医学会消化内镜学分会胃食管反流病协作组副组长,中华医学会消化内镜学分会NOTES学组秘书,上海市医学会消化内镜专科分会委员兼秘书长,上海市医学会消化内镜专科分会ERCP学组组长,中国抗癌协会肿瘤内镜学专委会委员,中国医药教育协会消化内镜专委会副主任委员。
国家万人计划青年拔尖人才,上海市优秀学术带头人,上海市曙光学者,上海市青年拔尖人才,上海市青年科技启明星,上海市医苑新星杰出青年人才。获华夏医学青年科技奖,中国抗癌协会青年科学家奖,吴孟超医学青年基金奖,上海市青年五四奖章等。
主要从事消化系统疾病内镜微创诊治的临床与基础研究。擅长多种内镜微创诊疗新技术,年主刀4级内镜手术逾1200例,包括内镜黏膜下剥离术(ESD)治疗消化道早期癌和黏膜下肿瘤、经口内镜下肌切开术(POEM)治疗贲门失弛缓症、内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)治疗胆胰系统疾病等。美国消化疾病周(DDW)、欧洲消化疾病周(UEGW)和亚太消化疾病周(APDW)等国际学术大会主题发言和手术演示100余次。
主持国家自然科学基金等纵向科研项目18项。以第一/通讯作者(含共同)在Nat Biomed Eng,Gut,Gastroenterology,Nat Commun,STTT,Am J Hum Genet,Clin Gastroenterol Hepatol等发表SCI论文103篇,被引4011次,H因子34,被纳入美国、欧洲和日本消化内镜学会等国际指南20部。转化专利31项,转化金额497万元,获国家二类医疗器械注册证3项。作为主要完成人获:国家科技进步奖二等奖,中华医学科技奖二等奖,上海医学科技奖一等奖,上海市科技进步奖一等奖,华夏医学科技奖一等奖等。
中山大学副教授、博导、中山大学“逸仙学者计划”新锐学者,吉林大学计算机博士、美国佐治亚大学生物统计/分子生物学联合培养博士、中国科学院上海生化所博士后。从事人工智能及生物医学大数据、动态网络生物学及影像学-生物网络-多组学整合建模挖掘研究,重点关注驱动早癌发生的关键因素,助力于早期诊疗。开发算法以第一或通讯作者身份发表在Nature Communications(2022/2024/2025)、Journal of Hepatology(2021)、Signal Transduction and Targeted Therapy(2025)等国际知名期刊20篇(ESI高被引论文1篇)。担任National Science Review期刊青年编委。主持国家自然科学基金交叉专项、面上、青年及上海市高层次青年人才项目。
复旦大学附属中山医院 内镜中心 副主任医师、副研究员、外科学博士
九三学社社员
中国抗癌协会癌症筛查与早诊早治专业委员会委员、上海市抗癌协会青年理事
中华医学会消化内镜学分会减重协作组秘书、ESD协作组委员
上海市东方英才优秀青年学术带头人、上海科技青年35人(35U35)
上海市卫生健康委医苑新星、上海市教委晨光计划、中山医院十大医务青年
获华夏医学科技奖二等奖、上海市优秀发明选拔赛优秀发明金奖、创新铜奖
《GR》杂志青年学术委员、TransMed青年编委、《中国癌症杂志》青年编委
发表第一/通讯SCI论文23篇,累计影响因子230分
获批国家专利9项,转化2项,软著1项
本团队由复旦大学附属中山医院内镜中心领衔,依托国家医学中心及上海市内镜工程技术研究中心,构建了“临床诊疗-AI建模-基础转化”深度融合的国际化创新体系。
团队由“大国工匠”周平红教授担任通信作者,汇聚了国家青年拔尖人才、上海市东方英才等高层次人才。团队在胃早癌内镜微创治疗领域处于世界领先地位,年内镜诊疗量超22万例次,为研究提供了顶尖的临床资源。
第一作者郜娉婷副主任医师协同中山大学左春满教授等计算生物学专家,通过自主研发的多模态AI模型(stMVC)与空间多组学技术,从临床痛点出发,首绘胃癌发生时空图谱。团队累计在STTT、Nat Commun、Gut等国际权威期刊发表论文百余篇,获国家科技进步奖二等奖等多项荣誉,实现了从临床技术革新到原创科学发现的重大突破。
每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后,您是否有所收获?或有疑问想与主创团队分享?请在评论区留言,期待与您交流!
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