作为一项由中国学者主导的大规模蛋白质组学研究，该研究全面绘制了人类健康与疾病蛋白质组图谱，并结合人工智能（AI）大数据分析方法，构建了疾病诊断预测模型，发现了26个药物治疗新靶点，为精准医学实施提供了重要依据。

2024年11月22日，“Atlas of the plasma proteome in health and disease in 5026 adults”以全文形式发表于国际顶级综合类期刊Cell（影响因子:45.5），并被选为封面论文。这项由复旦大学附属华山医院与复旦大学类脑智能科学与技术研究院联合完成的研究，是目前全球规模最大、系统性最强的人群血浆蛋白质组研究之一，标志着中国团队在精准医学与系统生物学领域迈入国际前沿。

尽管近年来蛋白质组学技术快速发展，但既往研究多聚焦于单一疾病或有限结局，缺乏跨疾病、跨系统的整体图谱。本研究纳入53026名个体，开展长达14.8年的中位随访，系统检测2920种血浆蛋白，并与406种既往疾病、660种随访新发疾病以及986种健康相关特征进行关联分析，构建了迄今最为全面的人类健康与疾病血浆蛋白质组图谱。

研究共识别出168100个蛋白-疾病关联和554488个蛋白-表型关联。超过650种蛋白与至少50种疾病相关，提示大量分子机制具有跨疾病共享特征；同时，超过1000种蛋白呈现显著的年龄和性别异质性，揭示了不同人群疾病易感性的分子基础。

在疾病机制层面，研究发现免疫与炎症相关通路在绝大多数疾病中显著富集，进一步强调慢性炎症在多系统疾病中的核心作用。通过跨疾病通路比较分析，研究揭示了疾病间的分子共性与特异性。

在预测与诊断方面，研究结合机器学习算法构建全疾病谱预测模型。结果显示，在183种疾病中，基于蛋白质的模型曲线下面积（AUC）超过0.80。其中，GDF15在200种疾病预测中重要度排名第一，成为潜在的广谱风险标志物；EDA2R、NTproBNP、COL9A1、NEFL等蛋白也展现出良好的跨疾病预测性能。

在转化医学层面，研究整合蛋白质数量性状位点（pQTL）与全基因组关联研究（GWAS）数据，利用孟德尔随机化方法识别出474个具有潜在因果关系的蛋白-疾病对。在此基础上，研究发现37种药物重定位机会，并筛选出26个具有治疗潜力且安全性良好的新靶点，为新药研发和药物再利用提供了明确方向。同时，团队建立并开放Proteome-Phenome Atlas数据库，实现蛋白质组与表型组关联的可视化与共享，推动全球精准医学研究协同发展。

当前，全球医学研究正从“基因时代”迈向“多组学整合时代”。蛋白质作为基因表达的最终效应分子，更直接反映疾病状态和生理变化，因此在人类疾病研究中具有不可替代的地位。本研究发表于Cell，标志着中国团队在系统蛋白质组学与精准医学领域取得了重要突破。

既往蛋白质组学研究多集中于单一疾病或小规模样本，难以揭示疾病间的共性与差异。本研究以超过5万例个体为基础，构建跨越数百种疾病的蛋白质组图谱，真正实现了“全疾病谱”层面的系统分析，为疾病分子分类提供了全新的视角。

研究回答了以下几个关键问题：

① 疾病相关蛋白是共享还是特异？

研究发现，大量蛋白具有跨疾病影响，尤其是炎症和免疫通路在多种疾病中富集，提示慢性炎症可能是多系统疾病的共同驱动因素。

② 蛋白质能否作为预测和诊断工具？

研究基于机器学习构建的预测模型在183种疾病中AUC超过0.80，证明血浆蛋白在疾病早期识别中的巨大潜力。这一成果意味着未来有望通过简单血液检测实现多疾病风险评估，推动从“疾病治疗”向“疾病预防”的转变。

③ 蛋白质是否具有因果意义及转化潜力？

通过整合pQTL与GWAS并进行孟德尔随机化分析，研究识别出474个潜在因果蛋白-疾病对，并提出26个新治疗靶点。已有研究表明，具有遗传学证据支持的药物靶点更可能在临床研发中取得成功，因此本研究对药物开发具有重要战略意义。

更值得强调的是，本研究实现了多学科深度融合——临床医学、蛋白质组学、生物信息学与AI协同推进，构建了可持续开放共享的数据资源平台。这不仅是一项科学成果，更是一个长期可扩展的研究基础设施。

总体来看，这项研究不仅提升了我国在国际生命科学领域的话语权，也为全球精准医学发展贡献了“中国方案”。未来，随着更多纵向随访与多组学整合研究的开展，蛋白质组图谱有望成为疾病预防、早筛、分层管理与新药研发的重要基石。

这项研究的起点，其实源于一个并不复杂却极为关键的疑问。

多年来，基因组学已经成为疾病研究中最成熟、最通用的工具之一。我们可以通过全基因组关联研究发现风险位点，通过遗传变异追溯疾病易感性。但在临床实践中，我们也越来越清晰地看到一个现实——很多疾病，并不能完全用遗传背景来解释：相同的遗传背景，不同个体却呈现截然不同的临床结局；有些患者没有明显遗传风险，却仍然发生疾病。

于是，我们开始思考：如果基因处在疾病发生的“上游”，那么更接近临床表现的“下游”分子是什么？答案自然落在蛋白质身上。蛋白质是基因表达的最终产物，是炎症反应、代谢异常、神经退行等病理过程的直接执行者，更直接地参与疾病形成。与其只看“蓝图”，是否可以直接去观察“施工现场”？能否通过血浆蛋白，建立一个更贴近真实生理与病理状态的图谱？

这就是这项研究最初的设想。

过去的蛋白质组学研究多聚焦单一疾病，而我们决定从“一个疾病”走向“所有疾病”。我们希望看到的，不只是某个疾病的特征蛋白，而是疾病之间的共性与差异，是跨系统、跨器官的分子网络。正如古语所言：“故世之奇伟瑰怪非常之观，常在于险远。”这意味着挑战的指数级上升。

首先，是学科壁垒。临床医生理解疾病，但未必擅长算法；计算科学家熟悉模型，却未必熟悉病理机制。正所谓“至于幽暗昏惑而无物以相之，亦不能至也”。如果没有多学科交叉，很难真正走到终点。于是，我们组建了临床医学、数学、脑科学与人工智能深度融合的团队，在反复讨论中磨合语言体系，在争论与碰撞中逐渐形成共识。

其次，是数据规模带来的压力。超过5万名个体、近3000种蛋白、上千种疾病表型，数据维度呈爆炸式增长。传统计算方式难以支撑。幸运的是，CFFF平台提供了强大的算力支持，使得海量关联分析与机器学习模型得以顺利完成。

当图谱逐渐成形，我们意识到，它不仅仅是一组数据，而是一种可能性。未来，也许只需几滴血，就能预测数十甚至上百种疾病风险；体检不再只是单项指标的罗列，而是基于分子网络的系统评估；疾病不再等到症状出现才被发现，而是在分子层面就被预警。

邓悦婷

第一作者

复旦大学附属华山医院神经病学直博生，主要研究方向为阿尔茨海默病的遗传机制和精准诊治。

主持国家自然科学基金青年学生基础研究项目（博士研究生）等。相关研究成果以第一作者发表在Cell、Nat Hum Behav等杂志。

郁金泰 教授

通讯作者

国家高层次人才特聘教授、新基石研究员、尚思学者，主任医师、博士生导师，复旦大学科学技术研究院副院长，复旦大学附属华山医院神经内科副主任，国家神经疾病医学中心（华山）认知障碍方向带头人，复旦大学神经病学研究所及认知障碍研究所常务副所长，中华医学会神经病学分会青年副主委。

长期从事阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的防诊治临床和研究工作，主持科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、教育部中央高校科技领军人才团队项目、国家自然科学基金重点/卓越研究群体/面上/重大研究计划项目等，牵头制定了阿尔茨海默病循证预防国际方案，成果以通讯作者身份发表在Cell、Science等权威期刊。荣获树兰医学青年奖、中华医学科技奖青年科技奖等奖项。

复旦大学神经退行性疾病精准诊治产教研协同育人创新团队，依托复旦大学附属华山医院神经内科顶尖临床平台，整合复旦大学脑科学转化研究院、类脑研究院等多学科优势资源组建而成，是一支多交叉、高水平的融合创新团队。团队由郁金泰教授担任带头人，程炜教授、袁鹏教授、崔梅教授等为骨干成员，现有核心成员30余人，专业覆盖临床神经病学、神经病理学、生物医学工程、人工智能等多个领域。团队聚焦阿尔茨海默病等重大神经退行性疾病，围绕精准诊治与转化开展系统性研究，先后承担国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目等多项国家级课题。团队以 “临床—基础—AI” 深度交叉为鲜明特色，运用人工智能构建疾病早期预警模型，开展原创性靶点研发，着力推动神经退行性疾病诊疗向 “早发现、精诊断、准干预” 的精准医学模式升级。

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