该研究首次揭示MS4A6A/Ms4a6d能对小胶质细胞保护性功能与促炎功能两方面同时进行精确调控。该发现挑战了传统相关性研究中对MS4A6A促进阿尔茨海默病（AD）发展的猜想，为开发新一代AD治疗药物开辟全新路径。

AD是最常见的痴呆类型，当前治疗策略的临床获益仍十分有限。MS4A6A基因与AD发病风险和AD相关脑区萎缩程度相关。由于其表达的特异性，MS4A6A可能参与调控小胶质细胞功能，但其参与AD的具体作用机制尚未阐明。

复旦大学附属华山医院郁金泰联合合作团队首先纳入3个队列的数据进行全基因组关联分析的荟萃分析，全面评估MS4A6A多态性与AD风险之间的关联。文章不仅复现了既往已报道过的风险位点，还发现了4个新的风险位点。同时首次识别出一个新的保护性位点rs114844671。该研究通过单位点基因编辑证实MS4A6A的保护性变异与基因的表达量呈正相关，说明MS4A6A遗传多态性主要通过调控基因表达水平来影响AD发病风险。此外，该研究发现疾病相关的MS4A6A突变与脑脊液生物标志物β淀粉样蛋白（Aβ）42的水平变化相关。这与既往在人类iPSC模型和动物模型体内的结果相一致，MS4A6A基因可能通过影响淀粉样蛋白相关病理来调节AD的发病机制。

在AD小鼠模型中，Ms4a6d（MS4A6A的鼠同源基因）缺失不仅会减弱小胶质细胞对淀粉样斑块的包裹和吞噬能力，导致斑块负担加重、突触损伤加剧，还会通过解除抑制炎症的关键信号通路，加剧小胶质细胞和星形胶质细胞的炎症反应，与大量纤维状Aβ斑块一起产生神经毒性，影响Ms4a6d敲除小鼠的认知功能。相反地，在人小胶质细胞系中过表达MS4A6A，则可促进与斑块反应相关的基因表达，并抑制炎症相关通路的激活。在人类小胶质细胞系中过表达MS4A6A可促进与斑块反应相关的基因表达，并抑制炎症相关通路的激活。该研究成果于2025年8月29日在Molecular Neurodegeneration杂志（IF: 17.5）发表。

长期以来，学界对AD发病机制的理解高度集中于淀粉样蛋白级联假说，尽管这一假说解释了病理产物的来源，却难以完全解释为何众多携带显著Aβ病理的个体能够维持认知正常，也无法为基于单纯清除Aβ的治疗策略提供理想的临床转化效果。郁金泰教授团队的这项工作，为这一困境提供了关键的突破口：它系统揭示了MS4A6A作为遗传风险位点如何通过调控小胶质细胞的免疫应答功能，影响AD的疾病进程，将AD的病因学研究从单一的蛋白代谢异常拓展至神经免疫调控。

从遗传学层面看，该研究不仅通过大规模荟萃分析发现了新的风险位点及具有明确保护效应的功能性位点rs114844671，更借助基因编辑技术证实该保护性变异通过上调MS4A6A表达发挥作用。这一发现使AD遗传学研究从单纯的风险位点识别迈向了功能性解析，为理解非编码区变异如何通过调控基因表达影响疾病易感性提供了可复制的范式。

该研究的深远意义在于它重新定义了AD的治疗靶点选择逻辑。既往药物研发多聚焦于Aβ和tau病理，但是均未取得理想的效果，而本研究提示，恢复小胶质细胞的正常免疫功能、重建中枢免疫稳态，可能是一条更具生理学基础且副作用更低的干预路径。当MS4A6A功能缺失时，小胶质细胞不仅丧失对Aβ斑块的包裹和清除能力，还会解除对炎症信号的抑制，导致持续性的神经炎症反应，与纤维状Aβ斑块协同加剧突触损伤和认知功能衰退。这项工作提示相较于当前靶向TREM2（仅改善吞噬功能）或CSF1R（导致免疫抑制）的策略，激活该靶点可同步优化小胶质细胞的保护性功能与炎症调控功能，为AD干预策略提供了潜在靶标。

总之，在AD患者中观察到的MS4A6A水平的升高可能是机体的一种代偿性反应，而基于MS4A6A过表达带来的双重益处（抗炎+增强小胶质细胞的吞噬能力），未来增强MS4A6A的功能很可能成为一种治疗AD的有效策略。

焦海珊

第一作者

博士毕业于复旦大学附属华山医院，主要研究方向为认知障碍与神经变性病的发病机制。发表SCI论文6篇，其中第一作者4篇，包括Molecular Neurodegeneration（2篇），Chinese Medical Journal等。

作为骨干成员参与多项科技部-国家重点研发计划、国家自然科学基金和上海市市级科技重大专项。

郁金泰 教授

通讯作者

国家高层次人才特聘教授、新基石研究员、尚思学者，主任医师、博士生导师，复旦大学科学技术研究院副院长，复旦大学附属华山医院神经内科副主任，国家神经疾病医学中心（华山）认知障碍方向带头人，复旦大学神经病学研究所及认知障碍研究所常务副所长，中华医学会神经病学分会青年副主委。

长期从事阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的防诊治临床和研究工作，主持科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、教育部中央高校科技领军人才团队项目、国家自然科学基金重点/卓越研究群体/面上/重大研究计划项目等，牵头制定了阿尔茨海默病循证预防国际方案，成果以通讯作者身份发表在Cell、Science等权威期刊。荣获树兰医学青年奖、中华医学科技奖青年科技奖等奖项。

复旦大学神经退行性疾病精准诊治产教研协同育人创新团队，依托复旦大学附属华山医院神经内科顶尖临床平台，整合复旦大学脑科学转化研究院、类脑研究院等多学科优势资源组建而成，是一支多交叉、高水平的融合创新团队。团队由郁金泰教授担任带头人，程炜教授、袁鹏教授、崔梅教授等为骨干成员，现有核心成员30余人，专业覆盖临床神经病学、神经病理学、生物医学工程、人工智能等多个领域。团队聚焦阿尔茨海默病等重大神经退行性疾病，围绕精准诊治与转化开展系统性研究，先后承担国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目等多项国家级课题。团队以 “临床—基础—AI” 深度交叉为鲜明特色，运用人工智能构建疾病早期预警模型，开展原创性靶点研发，着力推动神经退行性疾病诊疗向 “早发现、精诊断、准干预” 的精准医学模式升级。

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