Th9、Th22及Treg细胞在自身免疫性甲状腺疾病中的角色

Th9和Th22在AITD中的重要性 近年来，IL-9和Th9细胞在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症和系统性硬化症的发病机制中的参与已被描述。在这些疾病的患者中，发现了增加的血清IL-9。不幸的是，关于Th9细胞在AITD发病机制中的参与，目前的数据很少。2015年，Zivancevic-Simonovic等人进行了一项有趣的研究。他们发现，与没有HT的PTC患者相比，伴有HT的PTC患者产生了明显更高浓度的IL-9，这表明Th9细胞在AITD的发病机制中的作用。也有实验性自身免疫病的抗IL-9治疗的研究。我们对Th22细胞在AITD发展中的参与了解得更多。如上所述，Th22细胞和IL-22被认为参与了众多自身免疫病的发病机制。也有一些数据表明这些细胞在AITD发展中的参与。Peng D等人证实了GD患者的IL-22+CD+ T细胞频率更高，血清IL-22浓度也更高。此外，他们发现外周血中Th22的百分比与GD患者血清TRAb浓度呈正相关。Vitales-Noyola等人在2017年得到了类似的结论，但扩展到了HT患者。他们发现自身免疫性甲状腺疾病患者的外周血中Th22细胞水平增加，以及在桥本甲状腺炎患者的甲状腺中Th22细胞的存在增加。此外，他们发现Th22细胞水平与疾病活动、疾病持续时间和眼病的存在之间存在显著相关性。Bai等人也研究了Th22细胞在AITD发病机制中的参与。作者显示，HT患者中循环Th22细胞的水平与血清IL-22水平相关，并且显著高于GD患者和健康对照组。尽管Th22淋巴细胞在AITD发病机制中的作用是毫无疑问的，但看来它们的作用是众多因素之一，并不是AITD发展的关键。当然，对这组细胞的进一步研究是必要的。

Treg在AITD中的重要性 在过去十年中，关于Treg淋巴细胞在AITD发展中的作用和重要性的研究数量明显增加。正如下面所展示的，这主要是由于对Th17细胞的日益增长的兴趣，它们在AITD的发展中至关重要，而它们的增殖和功能又受到Treg淋巴细胞的严格控制。人们曾假设，在自身免疫病中，具有免疫反应抑制功能的Treg淋巴细胞的比例会减少。然而，研究结果显示了一种略有不同、不太预期的结果。在小鼠模型中，CD4+CD25+ Treg的耗竭增强了HT或GD的发生率和严重程度。McLachlan等人证明，这种耗竭在基因修饰的小鼠中可能诱发从GD到HT的转变。此外，预先将CD4+CD25+ Treg细胞转移到小鼠体内可以抑制Tg诱导的实验性自身免疫性甲状腺炎(EAT)。在人类研究中也获得了类似的结果。在Cui Li等人的研究中，除了检查Th17细胞外，作者还确定了AITD患者中的Treg细胞数量。根据他们的结果，AITD患者外周血单核细胞(PBMCs)中CD4+Foxp3+T细胞的比例及其转录因子Foxp3的mRNA表达显著降低。然而，只有在GD组中观察到Treg细胞的明显减少，而在HT和GO组中与对照组的差异不太显著[62]。Marlen Vitales-Noyola等人在2018年展示了自身免疫性甲状腺炎患者中Treg淋巴细胞的一个亚群Tr1的水平降低和抑制功能缺陷。

相反，在20年前的研究中已经观察到AITD患者中Treg细胞的增加。Monica Marazuela等人探讨了AITD患者和健康对照组外周血中具有调节表型的不同类型的T细胞亚群的比例。他们证实了AITD患者中CD4+GITR+、CD4+Foxp3+、CD4+CD69+以及合成IL-10或TGF-b的CD4+细胞（分别为Tr1细胞和Th3细胞）的比例显著更高。学者们还发现，自身免疫性甲状腺炎患者甲状腺组织中Treg表型细胞的百分比增加。有趣的是，他们使用不同的细胞增殖试验评估了CD4+CD25+Treg细胞的抑制功能，并发现与对照组相比，AITD患者的Treg细胞的调节活性显著降低。根据这些数据，AITD患者甲状腺中Treg淋巴细胞的明显增加无法抑制自我破坏过程，这表明Treg功能在AITD发病机制中的损害。2015年，Rodríguez-Muñoz等人继续这一研究方向，得出了类似的结论。这一次，他们调查了AITD患者中具有CD4+CD69+和CD4+NKG2D+表型并分泌IL-10和TGF-b的新Treg淋巴细胞群体的存在。他们发现，与对照组相比，GD患者，特别是伴有GO的患者，外周血和甲状腺组织中这些Treg细胞的百分比显著增加。重要的是，GO活动与CD4+CD69+IL-10+或CD4+CD69+IL-10+NKG2D+细胞之间也发现了正相关。他们的发现表明，AITD患者中Treg细胞水平的增加可能无法下调自身免疫反应。Ziyi Chen等人去年发表了一项元分析，检查了AITD患者中CD4+ T细胞中Treg的比例。他们发现治疗状态可能影响Treg的水平，因此他们进行了这项元分析，将AITD患者分为未治疗和治疗组。例如，在10项关于未治疗AITD的研究中，有7项报告与对照组相比AITD中循环Treg的比例显著降低，1项揭示了Treg比例的非显著性降低，2项研究发现Treg比例增加。这项研究的结果显示，未治疗AITD患者中循环Treg在CD4+ T细胞中的比例显著低于健康对照组，但在治疗过的AITD患者中没有显著差异。这些不一致的数据表明，Treg淋巴细胞可能参与了AITD的发病机制，但它们的功能在HT和GD中似乎不同，并且取决于治疗状态。Treg的比例可能在不同治疗阶段发生变化。当然，Treg的抑制能力在GD和HT中都受到了损害。看来最重要的是，Treg在AITD发展中的参与不应单独考虑，而应与效应细胞，主要是Th17细胞的关系一起考虑。