摘 要 透析相关淀粉样变性(DRA)是维持性血液透析(MHD)的远期并发症,严重影响患者的生活及透析质量。目前DRA仍以预防为主,缺少有效治疗,常用透析模式(如高通量血液透析及血液透析滤过)疗效不确定。延展性血液透析(HDx)是一种使用中截留量膜的新型血液透析模式,经济成本低于血液透析滤过,可以更好地清除β2微球蛋白(β2-MG)等中大分子毒素,改善MHD患者的微炎症状态,为预防DRA提供理论依据。本文拟就DRA的发病机制,以及HDx治疗DRA的理论依据和优势进行综述。

关键词 延展性血液透析  中截留量血液透析  维持性血液透析  透析相关性淀粉样变性

Expanded hemodialysis and dialysis-related amyloidosis

MAXue,WANGGouqin,KONGYuke

DepartmentofNephrology,GansuProvincialClinicalMedicalResearchCenterforKidneyDiseases,TheSecondHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730030,China

ABSTRACT  Dialysis-related amyloidosis is a long-term complication of maintenance hemodialysis,Serious affect the quality of life and dialysis of MHD patients,The treatment should focus on prevention,and Lack of effective treatment,Common dialysis such as high-flux hemodialysis and hemodiafiltration have uncertain therapeutic effects.expanded hemodialysis (HDx) is a novel hemodialysis,it use medium cut-off membranes.The economic cost is lower than hemodiafiltration.It can better remove medium and large molecular toxins such as β2-MG and improve the micro-inflammatory state of MHD patients,providing a theoretical basis for the prevention of DRA.This article reviews the pathogenesis of dialysis-related amyloidosis,And was conducted on the theoretical basis and advantages of HDx in treating DRA.

Keywords  expanded hemodialysis  medium cut-off hemodialysis  maintenance hemodialysis  dialysis-related amyloidosis

我国终末期肾病的人口逐年增长,中国研究数据服务平台显示,截至 2023-12-31,行血液透析及腹膜透析的患者突破 100万人,其中维持性血液透析(MHD)患者91.6万人,透析龄>10年的人数比例从2011年的2.6%增长至2023年的10.2%。随着透析龄的增长,我们将面临越来越多的透析相关远期并发症。

透析相关性淀粉样变性(DRA)是MHD常见的远期并发症之一,其发病率与透析龄相关,透析龄<5年发生率为0～5%,透析龄10～15年发生率为50%～65%,透析龄>15年发生率为75%～100%[1-2]。目前DRA的治疗方法以缓解症状、手术治疗及肾移植为主,其次为通过血液透析清除大量β2微球蛋白(β2-MG)预防治疗。其中血液透析滤过(HDF)及高通量血液透析(HFHD)可增加β2-MG清除,但是需要透析机在线生成置换液,增加了经济成本[3],HFHD虽然可以增加β2-MG清除,但远不及HDF[4]。延展性血液透析(HDx)是一种新型的血液透析治疗模式,使用中截留量膜(MCO)通过弥散及对流更好地清除β2-MG等中大分子毒素,并且无需置换液,成本较低,与HDF清除中大分子毒素的效率相当[5],给MHD患者带来了福音。本文将对DRA的发病机制、HDx的定义及优势以及其在DRA应用的理论依据进行综述,为提高MHD患者的生活质量及透析质量提供新的思路,为预防DRA的发生提供了新的选择。

DRA主要因β2-MG形成淀粉样纤维蓄积导致关节及关节周围组织、内脏器官等发生病变,最常见的临床表现为腕管综合征、肩周炎,其次为囊性骨损害、病理性骨折、破坏性关节病及骨关节病,罕见的临床表现为全身淀粉样变性[6]。DRA严重影响MHD患者的生活质量及寿命,增加骨折的风险,致残率较高。

β2-MG是中分子物质,分子量为11 800 Da,是由有核细胞的 I 类主要组织相容性复合物向循环中释放的一种单链多肽,在血液、尿液及关节液中均可检出。β2-MG从肾小球滤过然后在近端肾小管重吸收,几乎完全经过肾脏代谢。正常人血清β2-MG水平为1～3 mg/L,慢性肾脏病(CKD)患者因机体酸中毒、内毒素高、微炎症的环境下β2-MG合成增加,并且CKD患者因肾功能下降β2-MG清除减少,所以其β2-MG可升高至正常人的20倍[7]。β2-MG大量长期的蓄积是DRA形成的先决条件。

目前DRA的确切机制尚未完全阐明。虽然并非血清β2-MG水平越高就越容易发生DRA,但高水平的β2-MG仍被认为是DRA发生的必要条件[6]。目前研究表明DRA发生与大量蓄积β2-MG的分子构象改变和生化修饰所致淀粉样纤维形成相关。(1)MHD患者血清中的溶血磷脂酸(LPA)升高,透析过程中使用肝素等抗凝药物会导致非酯化脂肪酸(NEFA)水平升高,而β2-MG在LPA、NEFA等作用下折叠形成β2-MG淀粉样纤维,并与NEFA、LPA等形成稳定的复合物,导致其分子构象发生改变[8]。同时在长期透析过程中因透析器生物相容性差或透析液的成分、温度及pH值等影响也会改变β2-MG的分子构象,这是DRA发生的关键部分。(2)晚期糖基化终末产物(AGE)对β2-MG生化修饰,使其更容易发生折叠促进淀粉样纤维的形成并且可以稳定β2-MG淀粉样纤维不易被水解。AGE-β2-MG可通过趋化作用使单核细胞、巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素(IL)-1、IL-6等细胞因子,这些细胞因子参与了DRA骨关节局部炎症反应和组织损伤[9]。(3)β2-MG与关节及骨组织表面表达大量原胶原C蛋白酶增强子1结合,并且与I型及Ⅱ型胶原有极强的亲和力增加破骨细胞的活性[10]导致骨质的破坏。蓄积的β2-MG淀粉样纤维本身具有细胞毒性及诱导细胞发生凋亡作用[11],大量的蓄积也会导致周围组织的压迫症状。

目前认为出现以下5个临床症状中2个以上就可考虑DRA,包括腕管综合征、多关节痛、扳机指、破坏性脊柱关节病和骨囊肿。临床症状结合超声、影像学检查及组织活检可明确诊断。其中病变部位的组织活检提示刚果红染色阳性,抗β2-MG抗体染色阳性,电镜下可见直径为8～10 nm弯曲不规则的淀粉样细纤维是诊断DRA的金标准。同时需要与其他类型的淀粉样变性进行鉴别。

HDx是一种通过弥散和对流使用MCO的新型血液透析模式,治疗过程中不需要置换液[12]。目前临床上MCO有美国Baxter国际股份有限公司生产的Theranova 400透析器。MCO孔径约为5 nm,中截留量透析器定义为体外实验中9 000<分子保留起始点<12 500,而55 000<分子截留点<111 000,甲壳质酶蛋白40清除率≥20 mL/min,单次血液透析中平均白蛋白丢失<4 g[13]。其中甲壳质酶蛋白40是大的中分子毒素代表也是中截留量透析器分类的重要指标[14],分子保留起始点指筛选系数等于0.9对应的溶质分子量,而分子截留点指筛选系数为0.1对应的溶质分子量。所以其分子保留起始点接近10 000,可更好地清除β2-MG等中分子毒素,同时白蛋白漏出较少。一项研究MHD患者使用HDx治疗12周的临床观察,治疗4周时血清白蛋白有下降趋势(约0.2 mg/dL),但是治疗之后再无明显下降,未见与低白蛋白血症相关的临床症状[15]。低通量血液透析孔径为1～2 nm,对于中大分子的清除微乎其微。而HFHD的膜孔径为3.9 nm,对于中分子毒素清除尚可,但是与MCO相比其分子保留起始点明显<10 000,所以对于较大的中分子毒素清除能力不及MCO[12,16-18]。21世纪提出的高截留量膜(HCO)孔径10 nm,其分子保留起始点接近10 000,但是分子截流量>68 000,所以对于白蛋白等营养物质的流失更多[19]。各种血液透析膜对不同分子量物质清除率见图1。

图1   各种血液透析膜对不同分子量物质的清除率

虽然DRA发生与血清β2-MG水平无直接关系,但是β2-MG蓄积及透析龄的延长及低蛋白血症是DRA发生的主要危险因素[20]。2015年日本纳入202 726例MHD患者以腕管综合征作为观察指标发现,因透析模式及水质量的改善从1998年到2010年检测患者β2-MG下降同时DRA发生率也是下降的[21]。所以,β2-MG及炎症因子清除率升高可减少DRA发生,具有一定预防作用。一篇Meta分析纳入18项试验,涉及853例MHD患者,与HFHD相比,HDx的β2-MG清除率升高(SMD 6.28%,95%CI 0.83～1.73,P=0.02);与HDF组相比,β2-MG清除率减低(SMD 3.53%,95%CI 1.16～1.9,P<0.000 1)[22]。提示,HDx对于β2-MG清除优于HFHD但是不及HDF。也有研究将正在接受 HDF 治疗超过3月的MHD患者随机分配至HDx组(n=21)及继续HDF组(n=22),随访24周后两组β2-MG清除率相似[23]。HDF又因置换液是在透析器前还是后输入分为前稀释及后稀释。前稀释血液进入滤器时输入置换液导致溶质浓度减低,毒素的弥散及对流清除率低于后稀释置换液,而HDx优于前稀释HDF,与后稀释HDF清除中大分子毒素的能力相当[24]。此外,HDx可减少炎症反应,清除TNF-α等细胞因子减少DRA骨关节局部炎症反应和组织损伤。一篇Meta分析检索了5个数据库中9项研究表明,与HFHD相比,HDx更容易清除TNF-α[25]。也有研究表明与常规透析患者相比,HDx患者IL-1β和 IL-6水平降低,而TNF-α水平保持不变[26]。表明HDx可更好地清除细胞因子,减轻炎症介质对于骨关节及周围组织的损害。

HDx治疗在中大分子毒素清除有效性方面得到证实,安全性也值得重视。对于HDX与HDF及HD的安全性相关共检索79篇文献13项随机对照研究发现,HDF较HD患者的死亡率、心血管结局及住院率明显低,而与HDx相比无差异[27]。目前有一项多中心前瞻性1∶1随机对照试验在西班牙MHD患者长达36月的观察HDx的安全性试验已经启动,可追踪后续随访结果,进一步明确HDx安全性[28]。

HDx可通过任何标准的血液透析机进行,血流量为300 mL/min,透析液流量500 mL/min或更高即可满足要求[29],平均滤过量可达40～45 mL/min。5个欧洲国家的18个透析中心超过5 000次的HDx治疗认为其可与高通量的膜一样使用[30]。由于HDx治疗过程中存在约30 mL/min的反超滤,故建议使用超纯透析液(细菌<0.1 CFU/mL,内毒素<0.03 CFU/mL),降低透析过程中热源反应发生率[31]。抗凝剂的使用与其他透析模式无明显差异[32],但也有研究发现HDx对于抗凝剂的清除高于其他透析模式,因此需增加抗凝剂的剂量[33]。在HDx治疗过程中应该个体化使用抗凝药物。

Ariza等[34]收集2017年到2019年81例MHD患者发现,与HDF相比,HDx可减少促红细胞生成素、铁剂、降压药和胰岛素剂量,从而减少了药物的费用;与HD组相比,每年住院天数减少,每年住院费用也降低了23.9%。美国一项研究发现,与HFHD组85例患者相比,86例HDx患者全因住院率降低了 45%(OR=0.55;P=0.05)。每年的平均住院费用较HFHD降低6 098美元,门诊每例MHD患者平均每年费用降低4 772美元[35]。从经济学角度HDx更经济划算。

小结:DRA的发病率与透析龄密切相关,随着透析技术及材料的发展,MHD的透析龄逐年增长,远期并发症逐渐显现,进一步提高MHD患者的透析质量及生存质量尤为重要。HDx清除中大分子毒素尤其是β2-MG及炎症因子优于HFHD,比HDF略低或相当,其安全性及实用性均较好。同时从经济学角度其成本低于HDF、HFHD,但是目前HDx对于DRA发病率及其他透析相关远期并发症影响仍缺乏大规模、随访时间长的双盲随机对照试验,尤其在我国相关数据更为稀少。而且DRA的发病机制虽有β2-MG参与,但其机制复杂,还涉及诸多因素,增加β2-MG的清除率能否预防DRA仍需进一步证实。目前MCO在我国临床使用也尚不成熟,对其认识不足,仍未普及,需进一步深入研究探索。

来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》