UBT251是一种靶向胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素（GCG）受体的新型三重激动剂。本研究评价其在T2DM患者中的疗效与安全性。

这项多中心、随机、双盲、安慰剂及活性药物对照Ⅱ期试验，纳入18～75岁、糖化血红蛋白（HbA_1c）为7.0%～10.5%、体质指数（BMI）为23.0～40.0 kg/m²的中国T2DM患者。受试者在筛查前至少3个月接受生活方式干预或稳定剂量的二甲双胍治疗。

患者按2∶1∶1∶2∶2∶2随机分配至UBT251 2.0 mg、4.0 mg（起始剂量0.5 mg）、4.0 mg（起始剂量1.0 mg）、6.0 mg组，司美格鲁肽1.0 mg组或安慰剂组，每周皮下注射一次，治疗24周。主要终点为第24周HbA_1c较基线的变化，采用协方差分析模型评估。

共211例患者接受随机分组，男性占62.1%；基线平均HbA_1c为8.12%、体重80.11 kg、BMI 29.05 kg/m²。

第24周，HbA_1c的最小二乘均值降幅为1.98%~2.16%，显著优于安慰剂组−0.66%（均P<0.001）。UBT251 2.0 mg组降幅显著大于司美格鲁肽1.0 mg组（最小二乘均值降幅为1.77%）（组间比较P=0.02）。

与安慰剂相比，UBT251组达到HbA_1c<7%、≤6.5%和＜5.7%的患者比例更高（P＜0.05）。 UBT251在整个24周治疗期间持续降低体重。第24周时，UBT251各剂量组体重较基线的下降百分比范围为7.83%～9.82%，而司美格鲁肽组为4.84%，安慰剂组为1.37%。所有UBT251剂量组的体重降幅均显著大于安慰剂组和司美格鲁肽组（P＜0.05）。安全性方面，UBT251、司美格鲁肽和安慰剂组治疗期间出现的不良事件发生率相似。因不良事件导致的停药率较低，UBT251 4 mg（ID 0.5 mg）组为4.8%，其他组均无停药事件。胃肠道不良事件与目前可用的GLP-1受体激动剂的已知特征一致，大多为轻至中度。未报告严重低血糖事件。

在T2DM患者中，UBT251治疗24周显示出令人鼓舞且具有临床意义的降糖和减重效果，且安全性良好。

评价新型GLP-1/GIP/GCG三重受体激动剂UBT251在超重或肥胖成人中的安全性与疗效。

这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期试验，纳入中国超重成人（BMI 24.0～28.0 kg/m²且伴至少1项体重相关疾病）或肥胖成人（BMI≥28.0 kg/m²）。受试者按2∶1∶1∶2∶2随机分配至UBT251 2.0 mg、4.0 mg（起始剂量0.5 mg）、4.0 mg（起始剂量1.0 mg）、6.0 mg组或安慰剂组，每周皮下注射一次，治疗24周。主要终点为第24周体重较基线的百分比变化，采用协方差分析模型评估。

共205例受试者接受随机分组，女性占59%；平均年龄34.1岁，基线平均体重92.2 kg、BMI 33.1 kg/m²、腰围104.1 cm。

第24周，在第24周时，UBT251显著降低体重。UBT251体重最小二乘均值百分比降幅最高为19.7%，而安慰剂组仅下降2.0%，UBT251各剂量组均显著优于安慰剂（均P<0.001）。值得注意的是，UBT251各剂量组的体重变化曲线在24周内呈持续下降趋势，尚未达到平台期，提示若延长治疗时间，减重幅度可能进一步增大。UBT251组达到减重5%、10%、15%和20%的试验参与者比例也更高。

与安慰剂相比，UBT251还改善了总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白及收缩压（均P<0.05）。

安全性方面，UBT251治疗组与安慰剂组中治疗相关的不良事件发生率相似。4 mg组因不良事件导致的治疗中止率为4%，2 mg、6 mg或安慰剂组均未观察到停药。与UBT251相关的最常见不良事件为胃肠道不适，其严重程度主要为轻度至中度，与现有GLP-1激动剂具有一致性。

在超重或肥胖成人中，UBT251治疗24周实现显著减重，平均减重幅度最高达19.7%，并伴有心血管代谢指标的改善，且总体耐受性良好。

单基因糖尿病（MD）约占糖尿病的1%～5%，但仍明显诊断不足，中国大规模研究数据相对有限。不同致病基因之间及同一基因相关病例之间均存在显著的表型异质性。研究建立中国单基因糖尿病登记系统（CMDR），以明确我国MD的遗传谱、诊断检出率及临床特征。

研究纳入全国31个省份、178家中心的1971例受试者，包括既往未接受遗传检测的筛查组1417例和既往接受过遗传测序的登记组554例。入选条件为：糖尿病诊断年龄<25岁，或诊断年龄<35岁且至少1名一级亲属在40岁前确诊；诊断时BMI<28 kg/m²；谷氨酸脱羧酶抗体阴性。

筛查组接受靶向基因面板检测（240例）或全外显子组测序（1177例），同时收集临床资料，并依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南，对79个MD相关基因的变异进行分类。

在HNF1A相关青少年起病的成人型糖尿病（HNF1A-MODY）中，研究采用3种AlphaMissense致病性评分（APS）定义，分析其与糖尿病起病年龄的相关性：a为HNF1A致病/可能致病（P/LP）变异评分，b为其他MD基因中意义未明变异（VUS）评分，c为两者的联合评分。

P/LP变异的诊断检出率为25.01%（493例），VUS比例为26.43%，未检出致病变异（NPV）的比例为50.12%；HNF1A、GCK相关糖尿病及线粒体糖尿病最常见。家系级联筛查另识别出241名P/LP变异携带者。将检测范围限定于14个MODY基因时，检出率为17%（431例），以HNF1A、GCK和ABCC8相关变异为主。

P/LP、VUS及NPV组的临床特征存在差异。三组BMI分别为20.20、22.6和23.15 kg/m²，HbA_1c分别为8.80%、10.60%和10.00%；P/LP携带者的C肽指数更高、稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）更低，血脂谱更有利（上述比较均P<0.05）。

遗传学诊断的平均延迟时间为6.04±7.20年；10.85%的患者曾被误诊为1型糖尿病，18.43%曾被误诊为T2DM，初诊时仅3.27%被怀疑为MD。在HNF1A-MODY患者中，联合P/LP和VUS效应的APS-c评分与诊断年龄呈对数形式的负相关（r²=0.084，P=0.016），评分越高，起病越早，但该评分仅能解释部分异质性。

CMDR研究提示，我国MD仍存在明显的诊断不足，初诊时被怀疑为MD的患者比例较低，遗传学确诊平均延迟约6年。额外VUS负荷可能影响MD的起病年龄，支持累积遗传效应参与表型形成的假设。