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HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌病例的15%~20%，以其侵袭性强、疾病进展迅速而著称。尽管抗HER2靶向治疗已显著延长患者生存，但对于经多线治疗失败的晚期患者而言，如何突破耐药困境、实现长期生存，仍是当前临床实践面临的严峻挑战。在此背景下，中国创新ADC博度曲妥珠单抗（A166），凭借其优秀的疗效数据与差异化的安全性特征，为HER2阳性晚期乳腺癌的治疗提供了新的思路与希望。
本文呈现一例HER2阳性晚期乳腺癌患者接受博度曲妥珠单抗四线治疗后实现持续完全缓解（CR）超过7年的长生存病例，并依次邀请复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授、张剑教授以及浙江大学医学院附属邵逸夫医院许叶圣教授、复旦大学附属肿瘤医院刘汝娇教授（病例提供专家）从临床诊疗策略、循证医学证据及不良反应管理等维度展开深度解析，以期为临床实践提供有价值的参考与启示。
病例介绍
患者基本情况
患者女性，65岁
主诉：左侧乳腺癌术后，发现淋巴结转移3月
现病史：患者2015年8月确诊HER2阳性早期乳腺癌，同年9月22日行左乳癌改良根治术。术后病理：左乳浸润性导管癌，III级，1.8cm，左侧腋窝淋巴结0/21；免疫组化：ER（-）、PR（-）、HER2（3+，FISH+）、Ki-67（+50%）；术后分期：pT1N0M0，IA期，HER2阳性型。
2015年10月至2016年12月，患者接受辅助治疗：EC方案（表柔比星+环磷酰胺）4周期，序贯TH方案（紫杉醇+曲妥珠单抗）4周期，后续曲妥珠单抗维持治疗满1年。2016年全身骨显像（ECT）提示右侧股骨上段轻度异常放射性浓聚灶，予唑来膦酸治疗。
2017年3月，患者发现左锁骨上淋巴结肿大，未予特殊处理。2017年8月左锁骨上肿块细针穿刺见少量异形上皮团，考虑转移。2017年8月外院PET-CT：左侧锁骨区、左侧腋窝、左上肢肌间隙、胸骨两旁及主动脉旁多发淋巴结肿大，考虑转移。DFS为18个月。
2017年8月起，患者接受二线治疗，方案为wGTH（吉西他滨+紫杉醇+曲妥珠单抗），2017年12月14日因肝功能不全停用吉西他滨，后续以wTH方案（紫杉醇+曲妥珠单抗）继续治疗6周期，最佳疗效未知。PFS为9个月。
2018年5月至2019年1月，患者接受三线治疗，方案为LX方案（拉帕替尼+卡培他滨），最佳疗效达到PR，PFS为8个月。2019年4月因疾病进展转至我院就诊。
既往史：糖尿病史、高血压史、室性早搏病史，二甲双胍、瑞格列奈、奥美沙坦酯、氨氯地平、美托洛尔口服中。
体格检查
ECOG评分1分，左乳缺如，左颈部可及肿块约3cm，质硬，活动度差，左锁骨下皮下结节2枚（大者1.5cm），胸骨前皮下肿块约1cm。患者偶感左侧颈部肿块疼痛，为间断性，NRS1分。
辅助检查
胸部CT（2019.04）
左锁骨上淋巴结穿刺（2019.04）
纤维组织内见低分化癌，结合病史，首先考虑乳腺癌转移。
诊断
1. 左乳腺癌术后（pT1N0M0,IA期,HER2阳性型)，淋巴结转移(rTxNxM1)
2. II型糖尿病
3. 高血压
治疗经过及疗效评价
患者就诊时已接受二线及以上抗HER2治疗，且合并多种慢性疾病，既往治疗中曾出现肝功能不全，亟需兼顾疗效与安全性的治疗方案。结合2019年HER2阳性晚期乳腺癌诊疗指南推荐及当时抗HER2药物的可及性，且患者符合“注射用A166治疗HER2表达局部晚期或转移性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的I期临床研究”入组条件，经充分知情同意后，患者于2019年4月11日签署知情同意书，正式入组该研究。
2019年4月22日，患者首次接受A166治疗（4.8mg/kg，q3w），未见明显不良反应。治疗2个周期后首次疗效评估即达影像学CR。此后患者持续接受A166治疗， 2020.6.5 C19后因外周感觉神经障碍3级暂停用药，予以甲钴胺+维生素B1对症治疗，2020.08.21外周感觉神经障碍恢复1级，予降至3.6mg/kg剂量组恢复用药，末次治疗（2023.04，C49）后，因出现2级神经毒性终止A166治疗。治疗期间多次疗效评估均为CR，目前患者仍在密切随访中。
安全性管理：治疗期间出现的不良事件主要包括：
眼部不良事件：2019年5月起出现干眼症，7月出现角膜上皮损伤，均为1级，经玻璃酸钠滴眼液等对症处理后缓解，未影响治疗。
外周感觉神经障碍：2020年6月（C19后）出现3级外周感觉神经障碍，暂停用药并予甲钴胺+维生素B1治疗，恢复至1级后于2020年8月降低剂量至3.6mg/kg恢复用药。2023年4月因2级神经毒性终止治疗。
心脏事件：2021年12月17日出现频发室性早搏（2级），暂停用药并恢复琥珀酸美托洛尔口服，好转后恢复临床试验用药； 2022年9月再次出现频发室早，暂缓用药，好转后恢复临床试验用药。
专家点评
以器载道，研以致远
结构解析与研发前瞻
作为博度曲妥珠单抗III期研究（KL166-III-06）的主要研究者，胡夕春教授结合本病例的完整诊疗历程，对这一中国创新ADC药物为多线耐药患者带来的超长生存获益进行了深度解析。
患者为HER2阳性（3+）、HR阴性乳腺癌术后，接受EC-TH辅助治疗后淋巴结转移，DFS仅18个月；后续wGTH方案、LX方案PFS分别仅为9个月和8个月，显示出典型的多线耐药与疗效衰减，临床上往往预后很差。与此同时，患者合并多种基础疾病，身体状况复杂，对后续治疗方案的安全性也提出了更高要求。正是在多线治疗再次失败、治疗选择日益收窄的关键节点，患者入组了博度曲妥珠单抗I期临床研究，迎来了治疗历程的重要转折——首次疗效评估即达CR，PFS至今已接近7年。安全性方面，患者持续治疗49个周期，治疗期间眼部毒性最高为2级，神经毒性最高达3级，后因2级神经毒性停止治疗。值得关注的是，患者停药后随访至今已逾12个月，仍持续维持CR状态。胡教授强调，正是通过参与新药临床试验，这位多线治疗失败的患者获得了完全缓解的机会，并最终转化为长达7年的无进展生存。这一案例生动诠释了创新药物临床试验不仅提供了可及的治疗选择，更带来了完全缓解乃至长期生存的可能，让患者重获生机。
基于这位三线治疗的病例的启示，胡教授进一步阐述了博度曲妥珠单抗在当前ADC治疗格局中的独特定位。他指出，目前临床常用的ADC药物多采用拓扑异构酶I抑制剂作为载荷，而博度曲妥珠单抗搭载的Duo-5为微管蛋白抑制剂，作用机制截然不同。这意味着，对于既往接受过SHR-A1811或T-DXd治疗后进展的患者，换用博度曲妥珠单抗理论上可规避交叉耐药，为后线治疗开辟新的窗口。更为重要的是，像DS8201一样，博度曲妥珠在3期临床试验中显示：显著超越了曾经是国际二线标准治疗的T-DM1的疗效，因此在晚期HER2阳性乳腺癌领域，1线和2线也是应考虑的治疗选择之一。
基于博度曲妥珠单抗的差异化特性，胡教授对ADC领域的未来探索方向提出展望。他指出，未来可探索将微管抑制剂类ADC与拓扑异构酶抑制剂类ADC或其他机制药物进行联合，通过多机制协同递送实现“多弹头”精准打击，有望进一步提升疗效、延缓耐药。这一方向为青年临床医生提供了广阔的研究思路，也为推动ADC领域从靶点内卷走向载荷创新注入了新动能。
研之有据，行之有方
超长生存背后的数据逻辑
张剑教授结合上述病例，进一步阐释了博度曲妥珠单抗的循证医学证据。他指出，该患者入组I期研究并获得持续近7年的完全缓解，这一令人振奋的疗效在后续更大规模的III期研究中得到了有力印证。KL166-III-06研究的循证数据，为理解博度曲妥珠单抗的临床优势提供了更广阔的视角。
KL166-III-06研究为一项多中心、随机、开放、对照的Ⅲ期临床试验，旨在直接对比博度曲妥珠单抗与T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性，研究结果在2025年ESMO大会上以LBA形式发布。
数据显示，与T-DM1组相比，博度曲妥珠单抗组患者的中位PFS获得了显著且具有高度临床意义的延长（11.1个月 vs 4.4个月；HR 0.39，95% CI: 0.30-0.51，p<0.0001）；博度曲妥珠单抗组与T-DM1组ORR分别为76.9%和53.0%；总生存期数据虽尚未成熟，但博度曲妥珠单抗组已呈现明确的获益趋势（HR=0.62，95%CI: 0.38–1.03）。
在安全性方面，博度曲妥珠单抗血液学毒性及肝脏毒性的发生率低于T-DM1对照组，且该组未出现导致死亡的治疗相关不良事件。此外，博度曲妥珠单抗ILD发生率维持在较低水平，同时其对胃肠道的刺激性也相对可控，从而为患者获得持续、稳定的治疗提供了重要保障。张剑教授特别指出，博度曲妥珠单抗的毒素为MMAF类似物，以此类毒素作为载荷的ADC药物眼部不良事件较常见，但临床实践中通过对症处理、剂量调整或暂停给药等措施，整体可控可管。这种具备差异化载药的结构特性，是其区别于现有疗法、构建核心竞争力的关键所在。
看得见的可逆
眼毒性管理的实践路径
许叶圣教授从眼科专业视角，系统分享了其在博度曲妥珠单抗眼部不良事件管理方面的丰富临床经验。
许教授指出，接受博度曲妥珠单抗治疗的患者，眼部不良事件主要表现为角膜疾病、干眼症和视物模糊。她强调，博度曲妥珠单抗的眼部不良事件具有明确的蓄积性特征，但同时具备显著的可逆性——停药20天后，严重的三级眼部反应即可恢复至二级。这一可逆性特征为临床管理提供了重要缓冲空间，即使出现较严重的眼毒性，通过规范干预与给药间隔调整，仍可实现疗效与安全性的有效平衡。
在规范化眼科检查与随访方面，许教授指出规律的眼科访视是实现眼毒性早期发现与全程管理的基础：前4次治疗前7天内均需进行常规眼科检查，包括最佳矫正视力、角膜荧光素染色、裂隙灯检查和干眼症评估；后续每次治疗前也建议进行常规眼科检查，并根据临床指征酌情增加其他项目。在此基础上，针对眼毒性的预防，许教授推荐在接受博度曲妥珠单抗治疗前及治疗期间，规律使用不含防腐剂的人工泪液（如0.1%玻璃酸钠滴眼液），用药频率为每2至3小时一次，这一预防性干预可显著降低眼毒性的发生率与严重程度。
对于已出现的眼部不良事件，临床可依据角膜评分及检查结果，采取以下分级治疗策略：
轻度角膜上皮病变临床表现为轻度浅表角膜病变（有或无症状），予0.1%玻璃酸钠滴眼液（1天多次，1~2小时/次）治疗。
中度角膜上皮病变表现为中度浅表角膜病变（有或无零散小囊样沉积，上皮下混浊（外围），或者新的外围基质混浊），治疗方案为0.1%玻璃酸钠滴眼液（1天多次，1~2小时/次）基础上增加小牛血去蛋白提取物滴眼液（1次1滴，1天3-4次）。
重度角膜上皮病变表现为重度浅表角膜病变（有或无弥散小囊样沉积，上皮下混浊（中心），或者新的中心基质混浊），治疗方案在中度用药基础上可考虑使用角膜绷带镜。
对于干眼症，建议规律使用0.1%玻璃酸钠滴眼液（1天多次，1~2小时/次）。
其他眼部不良事件可根据上述用药原则处理，并根据是否合并感染酌情加用抗生素滴眼液，如喹诺酮类或氨基糖苷类滴眼液。
许教授特别强调，患者教育是眼毒性管理中不可或缺的一环。她指导患者在日常居家期间避免佩戴隐形眼镜、减少电子产品使用时间、保持充足睡眠，一旦出现视物模糊、畏光、异物感、眼痛等症状应及时就医。通过肿瘤科与眼科的有效协作，结合规范化的预防、监测与分级干预策略，可确保患者在获得持久疗效的同时维持良好的生活质量。
立足临床实践，解析超长生存
病例提供专家刘汝娇教授指出，本病例是一例HER2阳性晚期乳腺癌多线治疗失败后仍实现超长生存的典型病例。患者早期复发，辅助曲妥珠单抗治疗结束后无病生存期仅18个月，后续二线化疗联合曲妥珠单抗、三线拉帕替尼联合卡培他滨治疗的无进展生存期均不足1年，呈现出典型的多线耐药特征。此外，患者合并糖尿病、高血压、室性早搏等多种基础疾病，体力状态ECOG评分1分，对治疗方案的安全性提出较高要求。在当时国内抗HER2治疗药物选择相对有限的背景下，博度曲妥珠单抗的I期临床研究为这类亟需高效低毒治疗选择的患者提供了重要契机。
该患者于2019年4月首次接受博度曲妥珠单抗治疗，用药后首次疗效评估即达CR，这一快速且深度的治疗应答为后续长程获益奠定了坚实基础。此后患者持续接受博度曲妥珠单抗治疗长达4年，共完成49个周期。2023年4月因2级神经毒性停止治疗后，患者定期随访至今，仍持续维持CR状态，PFS已接近7年。这一“停药后仍维持长期缓解”的临床现象在博度曲妥珠单抗一期临床研究中并不少见，充分展现了博度曲妥珠单抗带来的深度且持久的肿瘤控制，为多线耐药患者实现长期生存提供了有力印证。
在安全性管理方面，刘教授强调，规范的不良反应管理是实现长程治疗的重要保障。该患者在长达4年的治疗周期中，先后出现眼毒性、神经毒性及心脏事件等不良反应，通过暂停用药、剂量调整及多学科协作干预，相关不良事件均得到有效控制。这一实践表明，博度曲妥珠单抗虽有其特征性不良反应谱，但通过前瞻性监测与规范化管理，能够为患者争取最大化临床获益。
胡夕春 教授
复旦大学肿瘤医院 博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院大内科首席
复旦大学附属肿瘤医院CMUP多学科首席
ESMO乳腺癌Faculty Member
国际ABC 5-7 panelist
代表性成果：乳腺癌 NEJM （第二作者), Lancet Oncol（第一/通讯），STTT （ARX788）
原发不明癌 Lancet Oncol（通讯，里程碑）,引领中国的90-基因检测
主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等
主编《肿瘤科常见诊疗问题问答-胡夕春医生查房实录》等
张剑 教授
复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科主任医师、博导、一期临床试验病房主任
复旦大学附属肿瘤医院福建医院 临床研究中心主任
中国抗癌协会 乳腺癌专业委员会 常委
中国抗癌协会 乳腺癌专业委员会青委会 副召集人
长江学术带 乳腺联盟 YBCSG 主委
中国医药教育协会 肿瘤药物临床研究专业委员会 主委
中国老年保健协会 肿瘤防治与临床研究专业委员会 主委
上海市抗癌协会 肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主委
中国研究型医院协会 乳腺专业委员会青委会 副主委
中国妇幼健康研究会 乳腺癌防治研究专业委员会 副主委
国家药品监督管理局CDE外聘专家、首批化药临床兼职审评员
上海“医苑新星”杰青人才获得者
《Diseases ＆ Research》副主编
人卫《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编
第一/共一/通讯SCI论文80余篇（Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、 Clin Cancer Res、J Hematol Oncol、STTT、ACS Nano等）
许叶圣 教授
眼科学博士，浙江大学医学院附属邵逸夫医院眼科副主任医师
浙江省医学会眼科学分会，常委
浙江省医学会防盲学分会，常委
浙江省超声医学工程学会眼科专业委员会，常委
浙江省医师协会眼科医师分会第二届委员会，委员
浙江省预防医学会眼病预防与控制专业委员会，委员
浙江生物医学工程学会眼视光专委会，委员
浙江省健康科普专家库:眼底病与白内障健康科普分库，科普专家
浙江省卫健委角膜病诊治技术指导中心，副主任委员
专注全生命周期近视、远视、散光、老视、白内障、青光眼、角膜病、眼底病治疗，以及多种合并眼病综合治疗。擅长微创全飞秒手术，有晶体眼人工晶体植入术，微切口屈光白内障手术，“去圆锥”角膜交联术，超微创青光眼手术
刘汝娇 教授
复旦大学肿瘤学博士
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科，一期临床研究中心，副主任医师
上海医师协会肿瘤精准诊疗专委会委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会委员
中国老年保健协会肿瘤防治和临床研究管理专委会常委
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青委委员秘书
主持国家自然科学基金、上海市自然科学基金一项、抗癌协会基金各一项
审校丨胡夕春教授、张剑教授、许叶圣教授、刘汝娇教授
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