小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中侵袭性最强、预后最差的亚型，初诊时大多数患者已处于广泛期。虽然一线含铂化疗联合PD-(L)1免疫检查点抑制剂显著改善了患者的初始缓解率，但绝大多数患者会在数月内不可避免地出现疾病进展或复发，中位OS期难以突破12个月。针对复发/难治性ES-SCLC，后线标准治疗的ORR通常仅为15%~30%，中位无进展生存（PFS）期仅有 3~4个月，存在极高的未被满足的临床需求。

尽管EGFR和HER3并非SCLC的经典驱动突变靶点，但历史数据显示，约33%~37%的SCLC患者表达EGFR蛋白，而HER3表达与肿瘤细胞系塑性、耐药性及不良预后密切相关。Iza-bren是一款全球首创的双特异性ADC，独特的分子设计使得 iza-bren能同步结合两个ErbB家族受体，即使在靶点密度较低的肿瘤中也能有效促进受体内吞及细胞内毒素释放，从而克服SCLC的肿瘤异质性与适应性耐药。

本项开放标签、多中心、剂量扩展IB期临床研究评估了iza-bren（2.5 mg/kg，第1、8天给药，每3周为一个周期）在既往铂类化疗及PD-(L)1抑制剂治疗进展的ES-SCLC患者中的疗效和安全性。截至2024年12月5日，共入组52例ES-SCLC患者。

研究在全组总体人群（52例）中有25例达到确认的部分缓解（PR），17例为稳定（SD），总体ORR达到48.1%，疾病控制率（DCR）为80.8%，中位缓解持续时间（mDOR）为4.9个月，中位PFS期为4.1个月，中位OS期达到12.2个月，展现了后线治疗中难能可贵的生存延长。

在二线亚组的表现中，iza-bren展现出卓越的强效缩瘤与长生存优势。在既往仅接受过一线治疗、将iza-bren作为二线治疗的22例患者中，ORR提升至72.7%，DCR高达90.9%，中位 PFS期达到6.2个月，中位OS期更达到了15.0个月。在含铂复发敏感型（铂类治疗停药大于6个月，13例）患者中，ORR达到 69.2%，DCR达84.6%，mPFS期达7.1个月。即使在既往接受过伊立替康（Irinotecan）治疗进展的19例难治患者中，iza-bren仍取得31.6%的ORR和68.4%的DCR。

安全性与耐受性方面，所有52例患者均发生了不同程度的治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的不良反应为血液学异常与胃肠道反应，包括贫血（84.6%）、血小板减少症（75.0%）、白细胞减少症（73.1%）、中性粒细胞减少症（71.2%）以及口炎（36.5%）和恶心（30.8%）。加重至3级及以上的TRAEs发生率为75.0%，主要为血液学毒性，经对症支持治疗及剂量调整后均可有效控制。46.2%的患者接受了减量，13.5%因TRAEs导致停药。尤为令人关注的是，整个研究队列中未观察到任何治疗相关间质性肺病（ILD），显示出出色的肺部安全性。

探索性生物标志物分析显示，对26例具备组织标本的患者进行IHC评估，EGFR阳性率（定义为≥1+且≥10%肿瘤细胞）为42.3%，HER3阳性率为65.4%。在23例可评价疗效的生物标志物亚组中，EGFR阳性与阴性患者的ORR无显著差异（50.0%对比53.8%）；然而，HER3阳性患者的ORR显著高于HER3阴性患者（68.8%对比14.3%）。体外细胞实验进一步证实，虽然EGFR表达水平决定了iza-bren的细胞内吞速率，但终末细胞毒性敏感性与HER3的表达丰度更为紧密相关。

本研究作为全球首个报道双特异性ADC治疗ES-SCLC的前瞻性临床成果，确证了iza-bren在复发/难治ES-SCLC中的临床可行性与强效抑瘤作用。研究证实了通过双特异性抗体同时靶向EGFR和HER3，能成功打破SCLC非经典靶点禁区，攻克传统单靶点药物在SCLC中因靶点丰度不高或耐药而导致的疗效瓶颈。同时，iza-bren在二线ES-SCLC治疗中取得了72.7%的ORR和15.0个月的中位OS期，大幅刷新了二线治疗的生存指标，显著优于现有标准二线化疗及新型靶向与免疫疗法的历史数据。在精准转化医学方面，研究提示HER3表达可能成为预测iza-bren疗效潜在的阳性生物标志物。

目前，一项旨在对比iza-bren与标准二线化疗方案托泊替康的随机、对照、III期临床试验（NCT06500026）正在全球范围内展开。期待该III期研究能够顺利验证此结果，早日推动这一我国自主研发的First-in-Class创新双抗ADC走向临床，重塑广泛期小细胞肺癌的二线标准治疗范式。