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NEJM：基因测序揭示GNAS突变相关肥胖的临床表现差异

2021-10-30作者：壹声资讯

肥胖症非原创

作者：中国医科大学附属第一医院付金蓉，广东省人民医院关海霞

GNAS基因编码刺激性G-蛋白α亚单位（Gαs），参与G蛋白偶联受体的信号转导途径。GNAS突变可导致Albright遗传性骨营养不良综合征，以发育迟缓、身材矮小和骨骼发育异常为主要特征。此外，母体等位基因的突变也可能导致肥胖和激素抵抗（假性甲状旁腺功能减退）。

本月The New England Journal of Medicine 发布了一项队列研究，旨在探讨GNAS突变对于G蛋白偶联受体信号通路的不同影响，是否与患者假性甲状旁腺功能减退临床表现的异质性有关。

该研究对2548例严重肥胖的患者进行了外显子测序和定向重新测序，共发现22名GNAS突变的携带者。研究者分析了GNAS突变相关肥胖是否与黑皮质素受体4（MC4R）信号通路异常有关，以及分子检测结果能否解释患者临床表现的不同。

结果表明，几乎所有GNAS突变的患者都存在MC4R信号通路的异常。11名年龄12至18岁的患者中，共有6名患者的GNAS突变干扰了生长激素释放激素受体通路，出现生长发育不良；但在该信号通路未受到影响的突变携带者中，生长发育情况正常（身高平均标准偏差分别为-0.90和0.75，P =0.02）。

在研究前或研究期间达到最终身高的10名患者中，仅有1名身材矮小（图1）。与340名未发生GNAS突变的严重肥胖儿童（3.9±2.6 mIU/L）相比，损害甲状腺激素受体信号的GNAS突变与发育迟缓有关，且患者促甲状腺激素水平较高（8.4±4.7 mIU/L）。

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图1.生长激素释放激素（GHRH）受体信号异常与生长异常

*注：图A为入组的2529名肥胖女性的平均身高；图B为GNAS突变携带者的平均身高；图C为功能性研究报道的GHRH受体与Gαs相互作用情况；图D为不同效应的GNAS突变携带者的平均身高。

该研究表明，GNAS突变患者可仅表现为肥胖，并且存在MC4R通路的异常。GNAS突变对于GPCR信号通路的不同影响，可导致不同的临床表现。因此对严重肥胖的患者进行GNAS突变和相关激素抵抗的筛查，或许有助于假性甲状旁腺功能减退的早期诊断。

来源：代谢网

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