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作者：首都医科大学附属北京天坛医院 方长庚
本文由首都医科大学附属北京天坛医院在读硕士研究生方长庚与大家分享于2020年7月14日在线发表于 Trials 的“Multicenter randomized clinical trial of endovascular treatment for acute ischemic stroke. The effect of periprocedural medication: acetylsalicylic acid, unfractionated heparin, both, or neither (MR CLEAN-MED). Rationale and study design”一文。
尽管很多证据表明血管内治疗（endovascular treatment, EVT）对前循环大血管闭塞引起的缺血性卒中有相当大的获益，但许多患者即使在血管完全再通后症状仍无改善，这可能归因于微血管不完全再灌注（incomplete microvascular reperfusion, IMR），而抗血小板药物和肝素或可改善微血管再灌注。目前尚不清楚接受EVT的患者，围手术期使用抗栓药物能否改善预后。本研究旨在评估EVT期间，使用乙酰水杨酸（ASA）和普通肝素（UFH）单药或联合治疗，对前循环颅内大血管闭塞引起的缺血性卒中患者的疗效。
MR CLEAN-MED（the multicenter randomized clinical trial of endovascular treatment for acute ischemic stroke—the effect of periprocedural medication）是一项多中心Ⅲ期临床试验，采用前瞻性、2×3析因随机、开放标签、设盲终点（PROBE）设计，目标入组1500例患者。本研究旨在评价联合或单一静脉注射ASA（300 mg）、UFH（低或中等剂量）作为EVT辅助治疗的效果。纳入临床诊断为卒中（NIHSS≥2）且CTA或MRA证实前循环颅内大血管闭塞的成年患者，且应在症状发作或末次观察到良好后6 h内进行腹股沟穿刺。主要结局是90天时改良Rankin量表（mRS）评分。通过有序logistic回归分析估计治疗对mRS的影响，并调整主要预后变量。次要结局包括在24 h和5～7天时使用NIHSS评估的卒中严重程度、随访时的梗死体积、症状性颅内出血（sICH）和死亡率。
MR CLEAN-MED属于急性卒中新治疗协作组织（CONTRAST）联盟中的研究。该联盟正在进行5项大型RCT研究，以测试卒中的新型治疗策略，改善卒中预后。除MR CLEAN-MED外，还包括MR ASAP、MRCLEAN-NOIV、DIST pilot study和MR CLEAN-LATE，所有研究均为独立的临床试验。
01
什么是协变量调整（covariate adjustment）？本文中如何通过它减小25%的样本量？
协变量（covariate）是指不同干预措施前，研究者预计的、会对主要变量分析产生重要影响的因素。临床研究中经常要考虑到因组间因素不均衡可能造成的混杂。针对混杂因素对协变量进行相关统计学调整，即协变量调整（covariate adjustment），以减少混杂因素对于研究结果的影响。
协变量越多，要达到相同的把握度，需要的样本量越大。本文并未提及通过协变量调整以减小样本量的更多细节，推测文中提到的通过协变量调整减小25%的样本量，是基于MR CLEAN试验模拟出的结论。
02
什么是多重回归插补（multiple regression imputation）？只要有缺失的基线特征就使用它？还是需要缺失达到一定比例？
多重回归插补（multiple regression imputation）是多重插补（multiple imputation）一种具体方法。多重插补是一种基于重复模拟的处理缺失值的方法，它是给每个缺失值都构造m个插补值（m>1），这样就产生出m个完全数据集，对每个完全数据集分别使用相同的方法进行处理，得到m个处理结果，再综合这些处理结果，最终得到对目标变量的估计。相应的，单一插补（single imputation）指对每个缺失值，从其预测分布中抽取一个值填充缺失值后，使用标准的完全数据分析进行处理，但未考虑缺失数据的不确定性。
目前尚无指南说明，达到多少缺失比例才去使用多重插补。在临床研究中，如果是主要结局变量缺失，应首先考虑使用多重回归插补法。但如果是协变量缺失，使用单一插补法就足够了。
03
在何种情况下使用延迟知情同意（deferred consent）？
本研究使用延迟知情同意（deferred consent），主要是为了节省时间，再灌注每延迟一小时，残疾的绝对风险会增加6%～7%，而在全世界目前的RCT研究中，使用的并不多。本文提到，CONTRAST联盟正在进行一项单独子研究，以解释急性卒中试验中延迟同意程序的可接受性。
04
本研究的设计有何特殊？
不同于经典的2×2析因设计，本研究采用了2×3析因设计，即有着六种可能的组合，如下图所示：
这样做的优势在于节省了时间和资源，让试验更加高效，但需要分析两种药物对结局的影响是否存在相互作用。
来源：SVN俱乐部
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