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新疆医科大学第一附属医院肾脏病中心刘红伟、热孜亚·萨贝提、吴硕综述指出，支链氨基酸（BCAA）代谢紊乱是慢性肾脏病（CKD）进展至肾脏纤维化的重要病理环节。其通过促进炎症与氧化应激、代谢重编程与能量障碍、上皮-间充质转化（EMT）以及肠道菌群失调等多机制驱动细胞外基质过度沉积。调控BCAA稳态或干预其下游通路（如mTORC1、TGF-β/Smad）有望为延缓肾脏纤维化提供新治疗策略。
慢性肾脏病（CKD）是全球重大公共卫生问题之一。2022年,全球约有8.5亿人因各种原因罹患CKD,由CKD及其相关并发症引起的死亡人数约占总死亡人数的4.6%[1-2]。CKD早期仅表现为夜尿增多、乏力等非特异性症状,常常被患者忽视。随着肾功能逐渐下降,会出现难以控制的水肿、高血压或者不明原因的贫血。当患者因症状明显就诊时,病情已进入不可逆的纤维化阶段[3]。肾脏纤维化是多种病理机制共同作用的结果,主要包括肾小球硬化、肾小管间质纤维化,并伴炎症浸润、微血管减少和固有细胞丢失等继发表现[4]。
代谢紊乱是CKD进展至肾脏纤维化的关键病理基础,糖、脂及氨基酸代谢紊乱通过代谢产物蓄积、能量失衡及炎症-氧化应激级联反应,促进细胞外基质（ECM）沉积和不可逆纤维化[5]。支链氨基酸（BCAA）作为人体必需氨基酸,可通过上述机制参与多器官纤维化的发生发展[6]。肾脏是BCAA分解代谢的重要器官,其功能受损会导致BCAA代谢紊乱[7]。多项研究显示,BCAA水平与肾功能密切相关:CKD早期BCAA水平升高,与估算肾小球滤过率呈负相关,与尿白蛋白肌酐比值呈正相关[8];终末期肾病时,BCAA水平降低[9];动物实验进一步证实,CKD晚期大鼠的血液与肾组织中,BCAA水平均降低[10]。以上研究表明,BCAA代谢紊乱参与肾脏纤维化的发生发展。目前,肾脏纤维化尚无有效根治手段,但近期研究发现,调控BCAA稳态或干预其下游通路可缓解肾脏纤维化,并试图深入研究以揭示BCAA代谢紊乱参与肾脏纤维化的机制,期望研发新的治疗策略。因此,本文将系统阐述BCAA代谢紊乱及其与肾脏纤维化的关系,并探讨通过调控BCAA稳态或其下游通路来延缓肾脏纤维化的临床意义,为肾脏纤维化的防治提供新思路。
BCAA包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸,由于只能由细菌、植物和真菌合成,因此,必须通过饮食摄取。其约占哺乳动物必需氨基酸的35%,广泛分布于全身各个组织和器官[11]。细胞外BCAA利用L型氨基酸转运蛋白穿梭细胞膜进入细胞质,后由溶质载体家族25成员44转运蛋白协助进入线粒体[12]。BCAA在线粒体内的分解代谢主要包括两步:（1）BCAA在支链氨基转氨酶2（BCAT2）催化作用下,可逆地生成相应的支链α酮酸（BCKA）。（2）BCKA在支链α酮酸脱氢酶（BCKD）复合物（BCKDH）催化作用下,发生不可逆的反应,最终生成乙酰辅酶A和琥珀酰辅酶A,进而进入三羧酸循环（TCA）氧化供能。BCAT2在大多数组织中都表达,骨骼肌中最多,肾脏次之,肝脏中最少。BCKDH作为第二步反应的限速酶,受到磷酸化-去磷酸化的严格调控。BCKD激酶（BCKDK）磷酸化BCKDH以抑制其活性,而蛋白磷酸酶2Cm（PP2Cm）使BCKDH去磷酸化使其活化。BCKDH位于线粒体内膜上,肝脏中活性最高,心脏、肾脏次之,肌肉、脂肪及大脑最低[12]。当这一调控机制失衡时,机体会出现BCAA代谢紊乱,引起多种疾病发生发展。
BCAA代谢紊乱与多种疾病密切相关。在肥胖和2型糖尿病（T2DM）时,脂肪和肝脏BCKDH活性下降导致血浆BCAA升高,后者抑制丙酮酸脱氢酶干扰糖代谢,引起糖代谢紊乱和胰岛素抵抗[13];在遗传性枫糖浆尿病中,BCKDH缺陷使BCAA及中间代谢产物BCKA在大脑内蓄积,导致线粒体功能障碍和神经毒性[14];在肝硬化、尿素循环障碍和剧烈运动等状态下,血氨水平升高,促使BCAA在骨骼肌中生成谷氨酸,后者与氨结合形成谷氨酰胺,使BCAA的分解代谢加速,影响能量代谢、氨基酸代谢及肌肉恢复[15];在急性肾损伤（AKI）小鼠模型中,由于BCAA分解代谢酶和脂肪酸氧化酶下调,造成BCAA蓄积、脂肪酸氧化障碍,加重肾损伤[16]。尤为关键的是,BCAA代谢紊乱与肝脏、心脏、肾脏等多器官纤维化密切相关。在肝硬化时,BCAA分解代谢酶活性降低导致其在肝脏异常蓄积,进而通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白1（mTORC1）信号通路、增强氧化应激及加剧胰岛素抵抗等机制,促进肝星状细胞活化、胶原沉积及氨代谢紊乱,加速肝脏纤维化进程。此外,肝硬化患者呈现血清BCAA水平降低而肝组织内异常蓄积的特征[6]。在糖尿病肾病（DN）小鼠模型中,肾脏BCAA分解障碍导致BCAA及BCKA蓄积,直接激活mTORC1信号通路促进肾脏纤维化[7]。课题组前期研究发现,在慢性肾衰竭小鼠模型中,Pp2cm基因缺失（Pp2cm-/-）引起BCAA代谢紊乱,导致显著的肾脏病理损伤,表现为肾小球及间质血管扩张充血、肾小球出血性坏死、间质纤维化伴炎性浸润,同时伴尿肌酐清除率降低和蛋白尿加重等表现[17]。这些证据表明,BCAA代谢紊乱可作为多种疾病的共同特征。在CKD进展至肾脏纤维化中,BCAA代谢紊乱发挥着尤为重要的作用,其通过多种机制参与肾脏纤维化的发生发展。
炎症与氧化应激 DN时,BCAA分解代谢基因BCKD E1α亚基和Pp2cm的表达降低,使BCAA及BCKA蓄积[7]。二者通过多个通路促进肾脏纤维化进展:亮氨酸作为BCAA中的重要成员,可双向调控mTORC1信号通路,生理水平下驱动Rag的GAP活性复合物（GATOR1）使Rag A/B转为失活态,抑制mTORC1信号传导;亮氨酸蓄积通过Rag鸟苷三磷酸酶活性复合物（由结合GTP的RagA/B和结合GDP的RagC/D组成）激活mTORC1。该通路激活后不仅抑制自噬、促进蛋白合成,还能激活巨噬细胞释放促炎因子,使ECM过度沉积。同时,BCAA水平升高可通过mTORC1抑制磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）通路,导致胰岛素抵抗和炎症加剧[18-19];BCAA还能通过核因子κB（NF-κB）信号通路上调黏附分子表达,加重内皮功能障碍和炎症浸润[20]。此外,BCKA 可直接激活巨噬细胞释放细胞因子,加速ECM沉积[21]。上述机制共同促进肾脏纤维化进展。氧化应激是由活性氧（ROS）的产生和清除不平衡引起的病理状态[22]。遗传性枫糖浆尿病时,BCAA的分解代谢受到抑制,BCAA及BCKA的蓄积,导致ROS生成增加、抗氧化防御系统受损,诱发氧化应激[23]。肾小管上皮细胞（RTEC）中氧化应激激活时,会导致中性粒细胞浸润、蛋白酶分泌和大量氧化中间体的产生,损伤线粒体及DNA,使ROS增多,共同促进RTEC衰老,加速肾脏纤维化的进展[24]。BCAA代谢紊乱诱导的氧化应激和炎症通路相互作用,促进成纤维细胞活化、ECM过度沉积,加速肾脏纤维化进展（图1）。
图1 BCAA紊乱经炎症-氧化应激轴促进肾脏纤维化[19]
BCAA:支链氨基酸;BCKA:支链α酮酸;Rag:Ras相关GTP结合蛋白;GATOR1:Rag的GAP活性复合物;Raptor:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体的调节相关蛋白;Rheb:脑内富集的Ras同源蛋白;mTORC1:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1;INSR:胰岛素受体;IRS-1:胰岛素受体底物;PI3K:磷脂酰肌醇3激酶;AKT:蛋白激酶B;ECM:细胞外基质;NF-κB:核因子κB;CAM:黏附分子;RTEC:肾小管上皮细胞
代谢重编程与能量障碍 肾损伤后细胞内会发生代谢重编程。肾成纤维细胞和RTEC是肾脏纤维化中代谢重编程的主要细胞类型,而BCAA是成纤维细胞和RTEC的重要能量来源。肾损伤后线粒体功能障碍导致其分解代谢的关键酶BCKDH活性下降,造成上述细胞中BCAA或BCKA蓄积及能量障碍,加重线粒体损伤,形成BCAA蓄积与线粒体损伤的恶性循环,加重肾损伤[25-26]。肾脏纤维化大鼠模型肾组织及血清中BCAA水平降低而BCKA升高,导致其终产物乙酰辅酶A和琥珀酸辅酶A供应不足,影响TCA和ATP生成,加剧RTEC损伤和肾脏纤维化[10]。Zhao等[27]发现,DN 患者及小鼠模型中BCAA蓄积,促进足细胞内丙酮酸激酶肌肉同工酶M2解聚,其解聚不仅抑制葡萄糖氧化磷酸化,重编程葡萄糖代谢,还与DNA损伤诱导转录本3入核增强其转录活性,通过促进谷胱甘肽特异性γ-谷氨酰环化转移酶1、Tribbles假激酶3的表达诱导足细胞凋亡,促进肾脏纤维化进展。
上皮-间充质转化（EMT） 在DN中,BCAA分解代谢酶表达降低,使BCAA及BCKA蓄积[7]。其中BCKA可直接激活巨噬细胞释放细胞因子[21]。这种代谢-免疫交互作用在肾脏纤维化进展中发挥重要作用。Fabre等[28]对肝脏、肾脏纤维化患者和小鼠模型分析发现,活化的巨噬细胞富集于纤维化区域,与表达基质金属蛋白酶9的中性粒细胞相互作用,使其分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和白细胞介素（IL）-17A,使转化生长因子β1（TGF-β1）激活,并与TGF-β受体（TβR）-Ⅱ型和Ⅰ型结合,激活Smad2/3/4通路,此通路激活后一方面促进ECM沉积、抑制ECM 降解[29];另一方面下调上皮标志物钙黏蛋白1与上皮细胞黏附分子,上调间充质标志物钙黏蛋白2、纤维连接蛋白1、成纤维细胞激活蛋白及EMT转录因子蜗牛家族转录抑制因子2,诱导RTEC发生EMT[30]。此外,Deng等[7]在T2DN小鼠模型中发现,BCAA水平升高可通过mTOR信号通路增强巨噬细胞的活化,促进RTEC发生EMT和肾脏纤维化进展（图2）。
图2 BCAA代谢紊乱通过调节EMT促进肾脏纤维化[29]
BCAA:支链氨基酸;BCKA:支链α酮酸;GM-CSF:粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子;IL-17A:白细胞介素17A;TGF-β1:转化生长因子β1;TβR:转化生长因子β受体;Smad2、3、4:Smad家族转录因子2、3、4;ECM:细胞外基质;CDH1:钙黏蛋白1;EpCAM:上皮细胞黏附分子;CDH2:钙黏蛋白2;FN1:纤维连接蛋白1;FAP:成纤维细胞激活蛋白;SNAI2:蜗牛家族转录抑制因子2;EMT:上皮-间充质转化;mTOR:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白
肠道菌群失调 BCAA代谢紊乱与肠道菌群失调形成双向恶性循环。肠道菌群可将色氨酸代谢为吲哚类代谢产物,包括吲哚丙酸与吲哚硫酸盐。BCAA水平降低常伴随肠道菌群失调,导致色氨酸产生过多的吲哚类代谢产物,经血液循环到达肾脏,激活炎症和氧化应激,诱导成纤维细胞活化和ECM沉积[31]。另一方面,BCAA水平降低会影响肠上皮细胞能量代谢,导致肠道屏障完整性受损,内毒素入血并激活肾脏Toll 样受体4/NF-κB通路,加剧炎症反应、纤维化进程[32]。
近年研究表明,调控BCAA稳态或其下游信号通路,能有效延缓肾脏纤维化进展:① 调控BCAA稳态。BCAA的分解代谢酶BCKDH活性下降会引起BCAA及BCKA蓄积。3,6-二氯-2-苯并噻吩羧酸是BCKDK抑制剂,可抑制BCKDK的活性,解除其对BCKDH的磷酸化抑制作用,增强BCAA分解代谢。AKI小鼠模型中,3,6-二氯-2-苯并噻吩羧酸处理后BCAA及BCKA水平下降,氧化应激、线粒体功能障碍改善,RTEC损伤减轻,肾脏纤维化缓解 [16]。② 抑制炎症、氧化应激相关信号通路。AKT信号通路激活后会活化mTOR,促进蛋白质合成、促炎因子分泌、抑制自噬,并造成ROS累积和线粒体功能受损,最终促进肾脏纤维化进展[19]。番茄红素作为有效的抗氧化剂,能够抑制AKT/mTOR信号通路,解除其对自噬的抑制,增强细胞清除ROS和受损线粒体的能力,改善氧化应激和脂毒性损伤[33];mTORC1的抑制剂雷帕霉素可减轻炎症微环境,逆转纤维化标志物表达[7],延缓肾脏纤维化进展。③ 抑制EMT和TGF-β信号通路。富含亮氨酸的α2糖蛋白1是TGF-β信号的协同激活因子,可激活TGF-β/Smad3促进肾脏纤维化。使用富含亮氨酸的α2糖蛋白1降解剂可阻断TGF-β/Smad3信号传导,减少EMT和ECM沉积[34]。④ 调节肠道菌群-肾脏轴。BCAA代谢紊乱使肠道菌群介导的色氨酸代谢异常,导致硫酸吲哚酚蓄积,激活炎症反应与氧化应激,最终驱动成纤维细胞活化及ECM沉积。甲氯芬那酯作为硫酸吲哚酚的拮抗剂,通过阻断硫酸吲哚酚,显著抑制氧化应激及炎症反应,改善肾脏纤维化大鼠模型的肾小管损伤,减缓肾脏纤维化进展[31,35]。上述机制从不同角度提示调控BCAA稳态或其下游通路有潜在的治疗意义,具有重要的临床应用前景。
多项研究发现BCAA代谢紊乱参与肾脏纤维化的发生发展。本文简述了BCAA代谢紊乱及其在肾脏纤维化进展中的作用机制,并探讨调控BCAA稳态或其下游通路来延缓肾脏纤维化的可行方案。
目前该领域仍有以下问题需要解决:① 进一步明确BCAA代谢紊乱中各关键分子与信号通路间的关系,为精准干预提供更坚实的理论基础。② 探寻与BCAA代谢紊乱相关且能有效预测肾脏纤维化发生、发展及预后的生物标志物,有利于早期诊断与病情评估。③ 优化更精准的治疗方案。④ 加快由基础研究到临床应用的转化,开展大样本临床试验验证相关治疗策略的可行性和有效性,为延缓CKD的进展提供临床依据,改善患者预后。
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