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10月3日，《自然》（Nature）杂志以letter文章在线发表了上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所与荷兰癌症研究所的合作研究成果“诱导和利用肿瘤细胞弱点治疗肝癌”。该研究通过CRISPR-Cas9基因敲除技术结合高通量化合物筛选，首次发现诱导TP53基因突变的肝癌细胞发生衰老再进而特异清除肝癌细胞而对正常生长细胞无影响的肝癌精准治疗策略，创新性地阐述了“One-two punch（组合拳式或分步式）”肝癌治疗模式，有望为肝癌精准治疗提供新思路。
近十年来，随着基因组测序技术的高速发展和广泛应用，人们对肝癌基因组特性有了较为深入的了解，许多信号通路中相关基因的突变与肝癌发生发展密切相关，然而与肺癌常见的表皮生长因子受体突变等不同，肝癌的主要突变类型并不能直接作为有效的药物靶点，无成药性。在临床，非特异性的多靶点药物索拉非尼和乐伐替尼是中晚期肝癌患者的标准疗法，然而其临床疗效十分有限。
长期以来，针对细胞增殖特点研发的抗肿瘤化疗药物如氟尿嘧啶、铂类、紫杉醇等，在杀死癌细胞的同时也杀死人体内增殖更新的正常细胞如造血系统细胞、小肠上皮细胞、毛发上皮细胞等，“杀敌一千，自损八百”，毒副作用严重，仅能非常有限地延长肿瘤患者的生存期。
据肿瘤研究所覃文新研究员介绍，该研究团队与荷兰癌症研究所René Bernards教授实验室合作，利用肝癌细胞的自身特点（如TP53基因突变），首先特异地将肝癌细胞诱导进入某种特定状态（如细胞衰老），该状态下的肝癌细胞存在获得性弱点（acquired vulnerability），再根据该弱点进行药物筛选，并将此策略称为“One-two punch（组合拳式或分步式）”肝癌治疗模式。其“first punch”类似拳击中组合拳的第一招“虚招”，即利用肿瘤细胞存在的特异突变，将其特异地诱导到某种特定状态如细胞衰老状态，使肿瘤细胞露出“破绽”，而对人体内其它增殖的正常细胞没有影响或影响较小。接下来的“second punch”类似拳击中组合拳的第二招“实招”，精准地将衰老的肿瘤细胞清除掉。
论文主要内容：
本研究中作者运用基于激酶组学的CRISPR-Cas9基因敲除技术探索影响肝癌细胞增殖和存活的潜在靶点，再通过小规模化合物库筛选特异诱导肝癌细胞衰老而对正常细胞无明显作用的化合物，首次发现细胞分裂周期激酶（cell division cycle 7 kinase，CDC7）抑制剂能特异地诱导TP53基因突变肝癌细胞衰老，而对TP53基因野生型肝癌细胞和正常细胞无衰老诱导作用。在肺癌和结肠癌细胞中，作者也观察到了类似实验结果。
在第一步成功诱导肝癌细胞特异性发生衰老的基础上，第二步再通过高通量化合物库筛选特异促进衰老细胞死亡的化合物，发现目前临床治疗抑郁症的药物舍曲林（sertraline）可以特异地促进衰老肝癌细胞凋亡，其机制在于舍曲林可通过下调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路促进衰老肝癌细胞凋亡。
最后，作者在肝癌动物模型中证实，CDC7抑制剂和mTOR抑制剂联合能显著抑制肝癌进展，其作用显著优于非特异性的多靶点药物索拉非尼。该研究创新性地提出先特异诱导肿瘤细胞衰老，再进一步特异清除衰老肿瘤细胞的“One-two punch”分步式肝癌精准治疗模式。目前CDC7抑制剂和mTOR抑制剂均已处于临床试验阶段，有望为肝癌精准治疗提供新方法。
（袁蕙芸）
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