作者：复旦大学附属华山医院神经内科血管组 王心如

2018年DAWN和DEFUSE 3研究结果的正式发表为急性缺血性卒中（Acute Ischemic Stroke，AIS）患者的超时间窗再灌注治疗提供了高级别的循证证据^{[1, 2]}。研究指出，在基于高级影像筛选的发病后超过6小时的前循环大血管闭塞患者中，血管内治疗仍是安全有效的，其干预组达到90天良好功能结局（90天mRS 0~2）的比例为47%（汇集两项研究结果，对照组为15%），仍与同样经高级影像筛选的6小时内研究存在差距（汇集SWIFT PRIME和EXTEND IA的研究结果，其干预组达到90天mRS 0-2的比例为66%，对照组为39%）^{[3, 4]}。除了时间因素以外，这可能与超窗研究中静脉溶栓率较低有关（窗内研究的阿替普酶溶栓比例为100%，而超窗研究中不足10%）。实际上，已有Meta研究提示对于发病后超过4.5小时的卒中患者，若具有良好半暗带，静脉溶栓是有效且安全的^[5]。因此，研究者们假设静脉溶栓或可进一步改善超时间窗患者的临床结局。

替奈普酶（Tenecteplase，TNK）是对阿替普酶的3个位点进行修饰后所得到的具有高纤维蛋白特异性的新型溶栓药物。在2022年ESOC大会中所公布的AcT研究和在2023年ISC大会中所公布的TRACE-II研究皆提示使用0.25 mg/kg TNK进行窗内溶栓非劣效于阿替普酶，提示TNK的应用潜力^{[6, 7]}。而对于发病后4.5~24小时内的卒中患者，一项Pilot研究TIAS也提示若患者具有良好半暗带，应用0.25 mg/kg TNK是可能获益的^[8]。

基于此，来自美国的Gregory W Albers教授团队开展了TIMELESS研究（Efficacy and safety of tenecteplase in patients with late-window acute ischaemic stroke and evidence of salvageable tissue，NCT03785678），旨在基于灌注成像，在发病后4.5~24小时的前循环大血管闭塞的AIS患者中，评估应用替奈普酶进行静脉溶栓的有效性和安全性。这是一项双盲、随机和安慰剂对照的多中心、Ⅲ期临床研究^[9]。

主要纳入标准：

1. ≥18岁；

2. 发病后4.5-24小时内的急性缺血性卒中患者；

3. 发病前可以独立生活（mRS 0~2）；

4. 基线NIHSS≥5；

5. MRA或CTA证实颈内动脉、大脑中动脉M1段或M2段闭塞；

6. 灌注成像提示有可挽救的脑组织（Target mismatch profile，梗死核心<70 ml、错配比≥1.8、错配体积≥15 ml）；

7. 知情同意。

主要排除标准：

1. 活动性内出血；

2. 遗传性/获得性出血倾向；

3. 3月内应用溶栓药物；

4. 考虑癫痫发作可能；

5. 难治性高血压；

6. 基线平扫提示存在广泛的早期缺血性改变（低密度>1/3大脑中动脉供血区）或在低灌注区域（Tmax>6秒）以外存在显著的低密度区域；

7. 急性颅内出血；

8. 显著占位效应。

研究终点：

1. 主要终点：90天mRS位移分布;

2. 次要终点：90天mRS 0~2；

3. 安全结局：90天死亡率、36小时内症状性颅内出血（sICH）。

符合纳入标准的患者被1:1随机分配至0.25 mg/kg TNK组或安慰剂组，并根据是否接受血管内治疗分层。

研究从2019年3月起至2023年2月结束，共纳入患者458例，包括TNK组228例和安慰剂组230例。两组的中位年龄为72岁和73岁，基线NIHSS皆为12分，基线ASPECTS皆为8分，两组接受血管内治疗的比例皆在77%左右。

在临床终点方面，两组90天功能结局的位移分析和获得90天良好功能结局的比例都没有显示统计学差异[cOR(95% CI) 1.13(0.81~1.56)，adjusted P=0.48；90天 mRS 0~2：46.0% vs. 42.4%，OR(95% CI) 1.18(0.80~1.73)，P=0.41]，尽管TNK组24小时的血管完全再通率显著高于对照组[76.7% vs. 63.9%，OR(95% CI) 1.89(1.20~2.96)，nominal P=0.006]。在安全结局方面，两组的sICH比例（3.2% vs. 2.3%）和死亡率（19.7% vs. 19.6%）接近。

在根据责任血管进行进一步的亚组分析时，大脑中动脉M1段闭塞组的患者可能从TNK超窗溶栓中获益[cOR(95% CI) 1.59(1.00~2.52)，P=0.051]，而颈内动脉或M2段闭塞组未见该趋势。同样地，在年龄、基线NIHSS、基线梗死体积、用药至穿刺时间和有无血管内治疗等亚组中均没有阳性发现。因此，研究者们对227例M1段闭塞的患者进行了探索性分析，结果表明符合该标准的患者有可能从TNK溶栓中获益[cOR(95% CI) 1.59(1.00~2.52)，adjusted P=0.051；90天 mRS 0~2：45.9% vs. 31.4%，OR(95% CI) 2.03(1.14~3.66)，adjusted nominal P=0.017]。

本研究结果提示，应用TNK治疗具有良好半暗带的发病后4.5~24小时内前循环大血管闭塞的AIS患者，其安全性和有效性和安慰剂组相比没有显著差异。但TNK组24小时的血管完全再通率显著高于对照组，且M1段闭塞组的患者有从TNK溶栓中获益的趋势。

有趣的是，尽管在临床结局方面，TNK组和对照组相比没有显著差异，但TNK组24小时的血管完全再通率仍显著高于对照组，这或许与本研究的流程较快有关。在进行血管内治疗的人群中，从用药到穿刺的时间不足20分钟，TNK可能尚未充分发挥作用。对血管内治疗患者第一次造影再通率的比较或许可以带来更多信息，期待最终结果的呈现。

此外，TIMELESS研究的亚组分析并没有在M2段闭塞组中观察到TNK的有效性，这可能与该亚组的样本量较小有关，尚不能获得肯定结论。

值得注意的是，TIMELESS研究延续了DEFUSE 3等研究的影像筛选标准，要求患者需要拥有良好的基线半暗带。且既往研究已充分证实对于符合该标准的患者可以从血管内治疗中显著获益。结合本研究中两组接受血管内治疗的比例皆在77%左右，安慰剂组最终也获得了不错的90天功能结局，这是否意味着在TIMELESS研究中，血管内治疗可能掩盖了静脉溶栓的获益？尽管TIMELESS研究的亚组分析并没有表明非血管内治疗组可以从TNK中显著获益，但不能忽略的是，该亚组的样本量较小，尚不能取得肯定结论，即仍需要进一步探索可能从TNK中获益的人群。我国天坛医院所开展的TRACE Ⅲ（NCT05141305）研究将招募未计划取栓的AIS患者，以进一步探索TNK的安全性与有效性，或许有望为单纯TNK溶栓的获益提供更多信息。此外同期开展的超窗研究CHABLIS-T2（NCT04516993）、ETERNAL-LVO（NCT04454788）也正在进行，期待更多研究结果的公布，为TNK超窗溶栓提供更多信息。

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