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“2024年8月6日，辉瑞公司（NYSE：PFE）公布了转甲状腺素蛋白淀粉样变性结局调查(Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey, THAOS)的真实世界生存分析报告的发表。该报告针对在临床中接受或未接受氯苯唑酸治疗的转甲状腺蛋白心脏淀粉样变性（ATTR-CM）患者。
这项研究结果发表在《Journal of Cardiac Failure》上，共评估了自2007年至2023年期间来自18个国家的共计1441名ATTR-CM患者。结果显示，在整个研究期间接受氯苯唑酸批准剂量治疗的患者（n=455）中：
在接受氯苯唑酸治疗的患者中，生存率分别为30个月时83.1%（95% CI：78.4-87.0），42个月时81.1%（95% CI：75.7-85.4），而从未接受氯苯唑酸治疗的患者分别为70%（95% CI：66.4-73.2）和59.3%（95% CI：55.2-63.0）。
通过对2019年之后和2019年之前入组的患者进行敏感性分析显示，当代患者队列的生存率更高。
在接受氯苯唑酸治疗的队列中未发现新的安全性信号。
“在真实世界中看到患者的生存率提高是令人鼓舞的，这表明早期诊断和使用氯苯唑酸治疗可改善患者预后。”THAOS
ATTR-CM生存分析报告的第一作者、西班牙马德里马哈达洪达铁门医院大学、西班牙卡洛斯三世国家心血管研究中心（CNIC）、西班牙心血管研究网络(CIBERCV)的Pablo
Garcia-Pavia博士表示,“这些真实世界结果有助于我们更深入地理解ATTR-CM的自然病程，包括治疗干预的影响，这对于照护此类患者时做出明智决策尤为重要。”
这些结果表明，与关键Ⅲ期临床研究ATTR-ACT（转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性临床试验）及其长期拓展（LTE）研究相比，真实世界中治疗组ATTR-CM患者生存率更高，进一步支撑了氯苯唑酸对ATTR-CM患者的疗效与安全性。既往ATTR-ACT及其LTE研究已显示，与安慰剂相比，氯苯唑酸提高了ATTR-CM患者的生存率，并减少了心血管相关住院1,2,3。此次真实世界证据是对随机对照试验的补充，它提供了更多样化的临床环境和异质患者群体中的重要经验。
“ATTR-CM是一种进行性、致死性疾病，严重影响患者生存和生活质量。但由于临床症状特异性差等因素，ATTR-CM经常会被误诊或延误诊断。2019年以来我国ATTR-CM诊断率已经有了显著提高，但仍然有大量的患者尚未确诊，临床仍然存在极大的未被满足的需求。”辉瑞中国区副总裁，首席医学事务官曹峻洋博士表示，“最新真实世界生存分析结果提示，早诊早治是改善ATTR-CM患者预后的重要因素，早期应用氯苯唑酸进行治疗将提高患者生存，改善患者生活质量。”
真实世界分析评估了一种药物在常规医疗实践中的表现，评估其关联性而非因果关系。这些分析对通过随机对照试验验证疗效和安全性的临床试验数据可起到补充作用。THAOS登记的完成是氯苯唑酸项目长达16年来研究的重要里程碑。
THAOS（NCT00628745）是目前样本量最大的、历时最长的ATTR淀粉样变性疾病登记研究，在长达16年的时间里共招募了来自33个国家的6718名患者（包括ATTR-CM和转甲状腺蛋白淀粉样变性多发性神经病[ATTR-PN]），这些患者有的未接受治疗，有的正在接受氯苯唑酸治疗，还有一些携带致病性TTR基因突变的无症状携带者。
ATTR淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)是一种罕见、进行性、致死性心脏疾病，其发病机制在于不稳定甲状腺素蛋白（TTR）的异常解离后的错误折叠，形成淀粉样物质沉积于心肌间质和身体其他部位4。转甲状腺素淀粉样蛋白在心脏中的沉积会导致心肌长期僵硬，最终导致心力衰竭4。
ATTR-CM是一种累及多系统出现症状的疾病，包括但不限于心脏、肌肉骨骼系统、神经系统、消化系统和肾脏系统4,5,6。由于症状与心力衰竭的其他更常见病因相似，ATTR-CM可能很难被诊断出来4,5,6。ATTR-CM的“红旗征”包括心律失常、呼吸急促、疲劳、肌肉无力、腕管综合征、腿部或脚部的刺痛或麻木感，以及下肢肿胀4,5,6。大多数ATTR-CM患者无法及时获得确诊，平均诊断时间约为六年，许多患者在确诊前看过五位以上的医生7。
转甲状腺素蛋白淀粉样变性结局调查（THAOS，B3461001）是一项全球的、纵向观察性的四期研究，针对ATTR淀粉样变性患者，包括TTR基因突变和野生型ATTR，多发性神经病或ATTR淀粉样变性心肌病患者。该研究在2007年至2023年的16年期间，在33个国家共招募了6718名参与。该研究对于未接受治疗的患者或正在接受氯苯唑酸治疗的患者均开放。其总体目标是描述这种疾病的自然病程。2011年，THAOS与欧洲药品管理局达成一致，被指定为一种药品上市后安全性研究（PASS）。
ATTR-CM是一种进行性致死性疾病，导致限制性心肌病和进行性心力衰竭。氯苯唑酸是全球首个且唯一获批用于治疗ATTR-CM的药物，用于稳定体内转甲状腺素蛋白（TTR）阻止疾病进展，从而改善患者生存，提高患者生活质量。2019年在美国、日本等国家获批氯苯唑酸用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM），降低野生型或遗传型成年患者心血管死亡和心血管相关住院。目前氯苯唑酸已在美国、欧盟、日本、阿拉伯联合酋长国、阿根廷和加拿大等国家和地区获得批准，用于治疗ATTR-CM。2020年9月30日，氯苯唑酸在中国获批用于治疗ATTR-CM，基本实现全球同步上市。
参考文献:
[1] Pablo Garcia-Pavia, Arnt V. Kristen, Brian Drachman, Martin Carlsson, Leslie Amass, Franca Stedile Angeli, Mathew S. Maurer. Survival in a Real-World Cohort of Patients With Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy Treated With Tafamidis: An Analysis From the Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey (THAOS). Journal of Cardiac Failure. 2024, ISSN 1071-9164, https://doi.org/10.1016/j.cardfail.2024.06.003.
[2] Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, Elliot PM, Merlini G, Waddington-Cruz M, et al. Tafamidis treatment for patients with transthyrtetin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med 2018;379:1007-16. doi 10.1056/NEJMoa1805689.
[3] Elliott P, Drachman BM, Gottlieb SS, Hoffman JE, Hummel SL, Lenihan DJ, et al. Long-term survival with tafamidis in patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. Circ Heart Fail 2022;15:e0008193. doi 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.008193.
[4] Maurer MS, Bokhari S, Damy T, Dorbala S, Drachman BM, Fontana M, et al. Expert consensus recommendations for the suspicion and diagnosis of transthyretin cardiac amyloidosis. Circ Heart Fail 2019;12:e006075. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006075
[5] Kittleson MM, Panjrath GS, Amancherla K, Davis LL, Deswal A, Dixon DL, Januzzi JL Jr, Yancy CW. 2023 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2023 May 9;81(18):1835-1878. doi: 10.1016/j.jacc.2023.03.393. Epub 2023 Apr 19. PMID: 37137593.
[6] Brito, D., Albrecht, F. C., de Arenaza, D. P., Bart, N., Better, N., Carvajal-Juarez, I., Conceição, I., Damy, T., Dorbala, S., Fidalgo, J. C., Garcia-Pavia, P., Ge, J., Gillmore, J. D., Grzybowski, J., Obici, L., Piñero, D., Rapezzi, C., Ueda, M., & Pinto, F. J. (2023). World Heart Federation Consensus on Transthyretin Amyloidosis Cardiomyopathy (ATTR-CM). Global heart, 18(1), 59. https://doi.org/10.5334/gh.1262
[7] Rozenbaum MH, Large S, Bhambri R, et al. Impact of Delayed Diagnosis and Misdiagnosis for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy (ATTR-CM): A Targeted Literature Review. Cardiol Ther. Jun 2021;10(1):141-159.
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